肿瘤相关心脏性猝死*

刘蓓蕾 吴钢 胡珊

随着肿瘤治疗药物不断研发和治疗手段持续改进，肿瘤患者生存率大幅提高，肿瘤被视为一种慢性疾病。然而患者带瘤生存的同时心脏性猝死(SCD)发生率也随之增加。SCD是指心脏原因的自然死亡(一般指心律失常性死亡)，但死亡的时间和方式是不可预料的，在症状出现后1 h内突然出现意识丧失，有或无心脏病史[1]。肿瘤患者SCD发生率明显高于正常人群，肿瘤与SCD发生具有极其紧密的联系。薛伟和黄鹏[2]对222例老年恶性肿瘤患者死亡原因进行回顾性分析显示，在死于脏器功能衰竭的患者中，死于心力衰竭(简称心衰)引发的SCD者 56 例，呼吸衰竭 51 例，多脏器功能衰竭者31例，肾功能衰竭 25 例，肝功能衰竭 11 例，这表明SCD已成为引起肿瘤患者死亡的主要原因之一。对于肿瘤相关SCD发病因素、发病机制以及发病过程中起到重要作用的相关靶点研究具有极其重要的意义。因此笔者对肿瘤与SCD的相关联系进行综述。

1 肿瘤治疗相关心血管毒副反应

1.1QT间期延长综合征 QT间期延长综合征是指12导联心电图上QT间期延长，常伴T波异常，出现室性心律失常尤其是尖端扭转性室性心动过速(TdP)，继而导致猝死或晕厥的心脏疾病[3]。QT间期延长引起的心室颤动(简称室颤)是发生SCD的主要原因[4]。因病人体内电解质紊乱，药物相互作用，基因突变或单核苷酸多态性(SNPs)以及潜在合并症等因素均可导致肿瘤患者QT间期延长[5]。抗肿瘤治疗引起QT间期延长是患者发生SCD的重要危险因素，也是肿瘤病人发生心脏骤停和SCD的重要原因[6]。在一项评估接受蒽环类药物化疗的210例小儿恶性肿瘤患者的长期随访中显示，有9例患者出现心衰和心律失常(包括QT间期延长综合征、心房颤动等)，其中有3例患者发生SCD[7]。

1.2肿瘤治疗相关心衰 心衰是备受关注的肿瘤治疗相关心血管毒性反应，可增加肿瘤患者心脏骤停和SCD的发生率。Ryberg 等[8]对469例使用蒽环类药物化疗的转移性乳腺癌患者进行回顾性调查研究，并根据纽约心脏协会(NYHA)规定的心衰标准进行评估，其中有 34例(7.2%)发生慢性心衰，在发生慢性心衰患者中有13例(38.2%)死于心衰(该死亡属于SCD范畴)，研究还发现直接对患者实施胸部放射治疗可增加由心衰而导致SCD的风险。除了肿瘤患者常规服用化疗药物之外，其他诸如缓解不适的药物如止吐药、抗真菌药、喹诺酮类抗生素、安眠药等也可引起心肌毒性反应，造成急性心肌舒缩功能紊乱和心衰，诱发SCD。发生SCD可能机制为：①某些化疗药物如蒽环类在体内转换为乙醇次级代谢产物，这些物质不能被完全清除而集聚在心肌细胞内，它们比药物本身对钙通道活化影响更大，而导致心肌收缩舒张功能紊乱，致心脏骤停和SCD[9]，尤其在肿瘤合并贫血、感染、电解质紊乱的基础上更易诱发。②一些环磷酰胺类药物在体内代谢，产生对内皮细胞具有直接损伤作用的物质，加快毛细血管内血栓形成，使内皮细胞内高浓度药物外渗引起心肌损伤。大量富含蛋白质的液体渗入心包腔可造成急性心包积液和心脏压塞，发生难治性充血性心衰，导致 SCD。

2 肿瘤并发症

2.1Trousseau综合征 Trousseau综合征是指确诊肿瘤前或伴随肿瘤确诊后出现的各种不明原因的血栓形成事件。于1865年由Armand Trousseau首先发现，Sack及其同事在1977年的一项分析中将术语“Trousseau综合征”扩大到包括与癌症患者相关的所有微血管病变、疣状心内膜炎和动脉栓塞相关慢性弥漫性血管内凝血病等，通常发生于粘蛋白阳性的肿瘤患者中[10]。研究发现肿瘤患者在化疗开始后12个月内静脉血栓栓塞发生率高达8%～19%[11]。逐渐增多的静脉血栓栓塞症增加了在非手术肿瘤患者中肺血栓栓栓塞症导致SCD发病率。曾有病例记载一名胃癌伴卵巢转移并发Trousseau综合征后出现不明原因的猝死的患者，在其死后的尸检中发现有明显的肺出血伴弥漫性血栓形成，推测其SCD原因与肺动脉高压诱发的急性右心衰有关[12]。Trousseau综合征并发SCD的发生主要与大块血栓脱落堵塞肺动脉主干及其分支，加之神经体液因素的作用引起肺动脉广泛而强烈痉挛，引起肺动脉高压，造成右心负荷极剧升高，血流动力学不稳定和心肌缺血，甚至心绞痛、晕厥和猝死。肺动脉压骤升幅度越大，心功能损害越严重，心脏射血功能丧失越多，心输出量减低越明显，病情进展越快，发生SCD风险越高。

2.2肿瘤溶解综合征 急性肿瘤溶解综合征( acute tumor lysis syndrome , ATLS) 是恶性肿瘤病人进行细胞毒药物治疗时，由于大量肿瘤细胞被溶解破坏而快速释放细胞内容物, 超出了肝脏代谢和肾脏排泄能力, 导致各种代谢产物在体内蓄积而引起的一系列代谢紊乱综合征，表现为高尿酸血症、高钾血症、顽固性代谢性酸中毒、急性肾功能不全等[13]。许多常规剂量的肿瘤治疗药物即可诱发该症。ATLS是肿瘤治疗过程中的危急重症，如不及时发现和治疗即可引发SCD。在一项对急性髓系白血病患者的观察性研究中，772例患者中有130例(17%)出现肿瘤溶解综合征，其中有2%患者因ATLS导致SCD[14]。ATLS引发心脏骤停的机制是：①大量肿瘤细胞溶解破坏,核酸释放，使血液中核苷酸骤增, 嘌呤分解代谢产物尿酸在血液中显著增高，以及肿瘤化学治疗后细胞迅速溶解使细胞内钾离子释放至血液中等都可导致高钾血症。K+的异常增高可影响心肌细胞动作电位，使心室传导速度减慢，发生心脏传导阻滞、室性期前收缩、室颤等一系列恶性心律失常和心脏、神经-肌肉损坏等引发SCD。②肿瘤细胞大量溶解,无机磷释放至血产生高磷血症, 血磷增高导致血钙降低，血钙过低可导致神经-肌肉兴奋性异常，发生心脏传导阻滞、早搏、QT间期延长等导致心脏骤停。

2.3肿瘤致机体电解质紊乱 因肿瘤类型不同或饮食、腹泻、呕吐等原因肿瘤病人很容易出现低钾血症、高血钾症、低钙血症，低镁血症等电解质紊乱，严重的电解质紊乱使心脏离子通道功能异常或动作电位形成受损，产生心电传导阻滞、室性心律失常、QT延长综合征、预激综合征等发生SCD[15]。早期一项研究[16]调查了118例癌症化疗患者，化疗338周期期间有31例出现了低钾血症，发生率 26. 27%，经证实在随访中有3例死于低钾血症引起的SCD。

3 心脏肿瘤

3.1心脏原发肿瘤 原发性心脏肿瘤的发病非常低，但也是引发肿瘤患者发生SCD的原因之一。国外一项研究[17]调查了1994～2012年间的1 600多例SCD患者的心脏， 发现11例良性心脏肿瘤相关病例，其中4例为房室结囊肿，3例脂肪瘤，2例横纹肌瘤，1例血管瘤，1例粘液瘤。原发性心脏肿瘤发生SCD主要原因是由于肿瘤的生长位置、代谢分泌物等侵犯了心脏房室传导系统导致房室传导阻滞以及肿瘤生长体积过大，肿瘤浸润性生长行为等引起的心衰、心脏压塞、瓣膜功能不全等导致心脏舒缩功能紊乱和心脏射血减少，引起血压降低，冠状血管供血不足，心肌缺血坏死，严重时发生晕厥和SCD[18]。早在1953年，Modi 等[19]对1950～2008年期间伴有不明原因体重减轻、心动过速、中度呼吸窘迫、颈内静脉扩张明显、舒张早期心脏杂音(肿瘤痰)、晕厥等症状和体征的患者进行文献回顾，发现有17例患者患有心脏粘液瘤且并发猝死，由此发现了SCD与心脏粘液瘤之间的相关性。粘液瘤瘤栓可以栓塞冠状动脉引起心肌供血不足，发生急性冠状动脉综合征和房室传导阻滞，引发SCD ；其他心脏肿瘤诸如心脏脂肪瘤等也可引起SCD,脂肪瘤可以生长在心脏的任何部位，包括心包膜、心外膜、心内膜或房间隔。虽为良性肿瘤且组织学类型与身体其他部位的脂肪瘤并无不同，但生长在心脏中的脂肪瘤在心肌组织中呈侵润性生长，并干扰正常心肌的生理功能，尤其是当脂肪组织侵入房室交界区时就会使心脏发生严重的房室传导阻滞而引发SCD。

3.2转移性心脏肿瘤 继发性心脏肿瘤的发生率在1.6%～20.6%之间[20]，但由于临床症状隐匿，且常被身体其他部位肿瘤的原发症状掩盖，所以临床检出率很低[21]。常见可以发生心脏转移的肿瘤包括胸膜间皮瘤、肺癌、乳腺癌、食道癌、淋巴瘤、白血病等[22]。非心脏肿瘤可通过淋巴、血行转移，局部扩散等传播至心脏[23]，肿瘤转移到心脏后会发生和心脏原发性肿瘤相似的情况而导致SCD。在一项为期十年(1976～1985年)的国家癌症中心医院的调查研究中显示，在2 649例恶性肿瘤尸体解剖中有407例继发性心脏肿瘤，其中78例发生在心包，329例累积心脏本身， 31例直接死于心衰[24]；恶性肿瘤也是心包积液和心包压塞最常见的原因[25],其中肺癌是心包积液最常见的原因[26]。某研究回顾性分析1990 ～2011年某大型教学医院共129例患有恶性肿瘤伴心包积液的患者，其中有38名患者死于 恶性心包积液引起的心脏压塞。由此可见肿瘤引起的心包积液也可导致患者发生SCD[27]。

4 小结

肿瘤及心血管疾病在人群中发病率极高，而肿瘤又进一步导致心血管功能的紊乱，形成正反馈，加重机体正常生理机能的失衡，对于肿瘤患者的生活质量及存活时间造成了极大的不良影响。更值得注意的是，关于肿瘤导致SCD发病的具体原因机制现尚没有完全明确，相关调控靶点仍有待研究。因此，加强对于肿瘤相关SCD的具体原因及机制，研究相关防控措施，对于降低肿瘤患者SCD的发病率具有极其重要的意义。

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