难治性胃食管反流病的非药物治疗进展

吴德卫 刘志 余跃

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管引起的消化道症状和食管黏膜组织损伤，同时部分患者出现消化道症状如反酸、胃灼热等，也有部分患者出现非心源性胸痛、咽喉炎等食管外症状，这些症状严重影响了患者的生活质量。我国胃食管反流病共识意见[1]将难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)定义为采用双倍剂量的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗8～12周后，烧心和(或)反酸等症状无明显改善。导致rGERD治疗失败的原因是多因素的，如抑制胃酸不足、不正确的用药时间、患者依从性差、PPI快代谢、解剖异常如巨大食管裂孔疝、精神心理异常[2-3]等。因而rGERD治疗，除了PPI药物剂量加大和更换，同时辅以个体化的非药物治疗往往可以起到事半功倍的疗效。

一、非手术治疗方法

(一)生活方式的调整

不良的生活方式和习惯可影响GERD的发病与治疗效果。调整饮食结构，避免饱食和高脂饮食、油炸食品，减少碳酸饮料、咖啡、巧克力等的摄入。调整生活习惯，戒烟酒，通过减肥降低身体质量指数(body mass index，BMI)，避免久坐，睡前抬高床头、左侧卧位、延长吃饭与睡觉之间的时间、适度运动可以促进胃肠功能的蠕动和排空等，可能为有效控制GERD症状提供非药物治疗手段，同时预防并发症[4]。

睡觉时采用抬高床头、使用床楔能通过加快酸消除减少9%～52%食管酸暴露时间，左侧卧位能通过减少反流事件的发生而降低13%～76%的食管酸暴露时间。Person 等[5]采用一种睡眠姿势固定装置，能将头部抬高15°～20°同时使患者保持左侧卧位，与普通床楔比较，该装置的倾斜度和高度均更大，20名健康志愿者参与研究，结果表明，抬高头部的倾斜左侧卧位能显著减少食管酸暴露时间，主要集中于夜间反流的患者中，特别是对PPI疗效不佳，合并严重食管裂孔疝的患者。近期还有研究报道了一种体位调整的治疗设备(PTD)[6],对于GERD患者使用类似靠枕装置固定在患者背部保证患者的侧卧体位，避免平躺3个月，可以有效降低GERD患者夜间酸反流情况，且患者耐受性良好。

(二)穴位刺激疗法

针刺在中国被用来治疗消化道疾病已经有3 000多年的历史，其中用来治疗消化道疾病的最常用的穴位是内关(PC6)和足三里(ST36)。早期的研究表明[7]针刺足三里对胃肠运动具有调节作用,可以增加LES压力及食管蠕动峰值,同时也可以明显的改善胃肠动力,加速胃排空；Zou等的研究也表明刺激内关可以明显抑制一过性食管下段括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation,TLESR)的频率,使TLESR减少约40%。施一春等[8]对148例rGERD患者进行随机对照试验，发现针灸疗法辅助PPI治疗rGERD,可以明显改善患者的临床症状和生活质量,提高临床疗效。

传统的针灸治疗，因其为创伤性穿刺，且容易感染，目前逐渐被经皮电针替代(transcutaneous electroacupuncture，TEA)，且二者治疗效果类似，患者的依从性更高。国外亦有报道[9]TEA配合PPI治疗可以明显提升LES张力，减少食道酸和弱酸反流，改善反流症状。吴玲玲等[10]对46例GERD患者进行随机对照实验发现，在常规治疗基础上，TEA刺激内关和足三里可以减轻反流症状，提高患者的生活质量和睡眠质量。陈姗姗等[11]对45例rGERD患者采用电刺激治疗，发现TEA可提高rGERD食管动力障碍患者的食管下括约肌压力(LESP)、远端收缩积分(DCI)，改善食管整体收缩力度，提高食管廓清能力。我们的研究也发现[12]，同步化TEA联合腹式深呼吸训练(ADBT)治疗rGERD能有效改善反流症状，提高LES压力，减少食管酸反流，可能与其调控相关神经递质一氧化氮(NO)、乙酰胆碱(Ach)的释放有关。提示穴位刺激疗法治疗rGERD具有较好的应用前景。

(三)膈肌生物反馈治疗

是应用电子仪器，将人体内正常情况下意识不到的生理功能，予以标记，并转换成可以察觉到的声、光等信号，使受试者根据反馈信号来学校调节机体不随意的内脏功能。它的主要机制为通过腹式深吸气训练，改善胃食管连接处生理反流屏障的功能，起到抗反流作用。有研究报道通过训练可以增强膈肌角张力，增加LES压力，减轻反流[13]。Botha等[14]研究报道深呼吸训练可以有效改善由滴酸试验诱发的食管痛觉过敏现象，可能对非心源性疼痛有改善作用。

(四)心理干预治疗

rGERD致病因素除了食道自身原因外，也与精神心理因素密切相关[15]，因为有较多研究发现部分rGERD存在焦虑抑郁状态，且与症状和酸反流相关的GERD患者相比较，症状和酸反流不相关的rGERD患者发生焦虑和抑郁的比例显著增高。因而常规药物治疗失败时要关注患者的精神心理状态，及时给予心理治疗，包括必要的催眠疗法和心理暗示，别小芹[16]对60名GERD患者运用心理暗示治疗联合音乐疗法，12周后，他们观察到患者反流性疾病问卷(RDQ)、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)评分均有了明显的改善。心理暗示包括对疾病的认知，尤其是告知他们弱酸反流是什么、非酸反流是什么，这样可有助于帮助他们理解PPI治疗失败的原因，给予患者积极的心态接受治疗，国外目前针对常规药物治疗失败的rGERD患者成立了专门的由胃肠科医师、胃肠心理学家，胃肠营养学家及护理人员等组成的多学科诊治团队进行该类患者的床边会诊、改善疾病认知、调整生活方式，饮食、心理的综合疏导，从而明显提高了药物治疗失败患者的临床疗效[17]。

(五)内镜治疗技术

近年来随着内镜技术的不断进步，更多患者选择微创的内镜下治疗手段，目前主要包括如下几类：经口无切口折叠术(Transoral incisionless fundoplication,TIF)、Stretta射频治疗、磁珠抗反流术(MSA)以及LES电刺激疗法(LES-EST)。

1. TIF:主要包括Esophy X和MUSE两大类,对患者创伤小，且简便、快捷、无切口。Esophy X是一个带有内镜插入孔道的管型装置，在全麻下通过内镜直视下将其送入胃腔，使用H型加固器，在EGJ上方形成2～3 cm折叠的抗反流瓣，从而增加LES压力，以此来增加EGJ抗反流屏障作用，它适合于那些存在反流客观证据且EGJ机构没有明显异常的GERD患者，特别是那些对PPI治疗有反应但不能长期用药的患者。Testoni等[18]对35例Esophy X装置下行TIF术的GERD患者进行了随访研究，发现21例(60.0%)TIF术后6个月的患者实现了完全停用PPI，6例(17.1%)PPI治疗剂量减少了一半以上，随后继续对其中的26例患者完成了长达24个月的随访，结果发现其中11例(42.3%)完全停止了PPI治疗，7例(26.9%)PPI治疗剂量减少了一半以上，剩余8例(30.8%)仍需以术前相同剂量进行PPI治疗。这个研究表明，Esophy X装置下的TIF术后患者，其中77%的患者术后6个月内可以实现PPI停药或减量，24个月内停药或减量率可达69%。Stefanidis等[19]进一步随访了Esophy X装置下的45例TIF术后患者平均59个月(36～75个月)疗效和安全性，所有患者GERD健康相关生活质量(GERD health related quality of life，GERD-HRQL)评分从27(2～45)下降至4(0～26)，57.1%患者烧心症状消失、88.2%反酸消失、83.3%胸痛消失，合计72.7%患者消除了主要症状而不需服用PPI，提示Esophy X装置下的TIF术安全可行，其长期疗效显著。

MUSE主要由微型摄像机、超声波视觉和吻合器组成，在超声引导下应用内镜下吻合器进行折叠术。有研究发现[20]，27例GERD患者中，11例行MUSE装置下的TIF术，其余16例行腹腔镜抗反流术(LARS)，随访6个月后发现LARS患者术后GERD-HRQL评分由术前29.3降至4.1(下降了87%),而TIF患者由术前24.8降至术后8.9(下降了64%)，可见MUSE装置下的TIF术的短期疗效显著(与LARS相当)。Kim等[21]的多中心、前瞻性研究也观察到，术后6个月PPI停用率达到83.8%(31例),术后4年PPI停用率达到69.4%(25例)，同时术后6个月及4年的GERD-HRQL评分也分别得到显著下降，而且术后长达4年的随访过程中并未观察到任何严重不良反应。

2. Stretta射频消融技术:通过内镜下射频电流传送食管胃结合处，使其局部瘢痕和纤维化，并使LES部神经末梢失活，瘢痕可以促进胶原沉积，增加LES的厚度和张力，从而从而显著减少一过性LES松弛的发生次数，可以明显改善GERD症状并减少酸反流。该装置已于2000年得到美国FDA的批准应用于临床。Liang等[22]对138例经过Stretta射频疗法后的rGERD患者进行了长达5年的随访研究，结果发现，相较于对照组试验组烧心评分、反流评分、胸痛评分、咳嗽评分、哮喘评分均有明显下降(P<0.01)，另外，有59例(42.8%)患者实现了完全停用PPI，有104例(75.4%)患者对GERD症状的缓解程度表示满意，整个研究过程未见严重并发症发生，仅有12例(8.75%)患者出现了腹胀不适。最新的一项荟萃分析[23]，纳入2 468例接受Stretta治疗的患者，提供的随访数据跨度长达10年(平均随访25.4个月)，其结果表明，Stretta射频疗法显著减少GERD症状烧心，同时也影响生理参数如减少酸暴露、促进糜烂性食管炎的愈合，明显改善健康相关生活质量，近50%患者在Stretta治疗后可停止使用PPI。使糜烂性食管炎的发生率降低24%，并能显著减少食管酸暴露。然而，对LES基础压力的改善不显著优于假手术组。不良事件的发生率，Stretta为0.93%，腹腔镜下胃底折叠术为7.18%。小的糜烂和粘膜撕裂是Stretta最常见的不良事件(<1%)。结果表明，Stretta是一种治疗GERD的安全有效方法。此外，发表在Manage care上的预算影响分析表明，Stretta治疗与长期药物或手术方法相比，能节约大量成本。

3. MSA:是经腔镜将一串含磁力钛珠的圆环置于LES处，靠磁力吸引关闭LES，起到抗反流作用，该设备可有效防止TLESR，但不影响LES张力,不改变胃食管正常解剖结构,且操作简单，该项技术于2012年得到了美国FDA批准。一项纳入44例进行MSA术GERD患者的多中心、前瞻性研究观察到,术后3年时酸暴露pH<4的中位时间百分比从治疗前的11.9%降至3.8%，且80%的患者pH值达到正常范围内，术后4年时所有患者生活质量得以提高，其中80%的患者完全停止了PPI的使用，并且整个研究过程不存在任何严重并发症(如死亡、LinX装置移位、腐蚀等)[24]。国外最新的一项研究[25]也证明了MSA术可以有效控制反流，并减少PPI的使用，且人体临床试验安全可靠。

4. 内镜下LES的电刺激治:是通过腹腔镜将双极线圈电极和一个脉冲发生器植入患者的LES部位，应用微刺激器长期刺激LES收缩，增加张力，减少反流,根据患者反流程度的不同设定不同的刺激参数和频率。杜植鹏等[26]构建抗胃食管反流的电刺激活体兔子模型，将电极针固定于兔子食管壁的LES肌层中，观察到电压10 V、频率10 Hz、脉冲0.4 ms是理想的电刺激参数，可有效减少胃食管反流量，且食管壁内TRPV-1阳性的初级传入速激肽类神经元与肌间氮能神经元组成的局部反射通路可削弱电刺激诱发的LES收缩。Rodríguez[27]对24例GERD患者进行为期6个月的LES电刺激后,结果显示患者的LES压力显著增加,远段食管酸暴露减少,患者症状及生活质量显著改善,而且在6个月后的随访发现有21例患者完全停止使用PPI。进一步对21例LES-EST治疗后的GERD患者进行2年的随访发现[28]，GERD-HRQL评分得以明显提高，24 h食管远端酸暴露中位数百分比由治疗前的10%降至4%，其中15例(71.4%)食管远端酸暴露达到正常范围或下降程度>50%，16例(76.1%)患者实现了完全停用PPI治疗，仅有2例(9.5%)仍需常规服用，并且通过LES-EST治疗后，患者睡眠质量及烧心反流症状也同样得到明显改善，整个研究过程中未出现任何严重不良反应或吞咽困难症状。

内镜治疗GERD是最近几年开展的，内镜下缝合创伤小，安全性高，做好术前准备和评估可避免一些严重的并发症，要注意操作轻柔，以免因不当操作造成下咽部穿孔，食管撕裂等。虽然初步显示疗效较好，但其可行性、有效性及安全性仍需要进一步的观察[29]。

二、外科手术治疗

传统开腹Nissen胃底折叠术(ONF)由于创伤较大，术后并发症多，恢复慢，住院时间长，目前逐渐被腹腔镜Nissen胃底折叠术(LNF)替代，常用的有Nissen手术(全胃底360°折叠术),Toupet术(270°胃底部分折叠),和Dor术(180°折叠)，越来越多研究报道，疗效优于PPI治疗。郑朝旭等[30]对纳入的共442名LNF治疗GERD的患者进行Meta分析，结果发现，与ONF相比，LNF的并发症发生率显著降低，表明具有更高的手术安全性。腹腔镜下手术疗效确切，但术后容易并发胃胀气，吞咽困难等，吞咽困难考虑与术后组织的炎性水肿及胃食管动力的暂时失调有着密切联系，经过饮食调整，一般2～3个月可以缓解和消失，饮食调整不能缓解者考虑与术前患者食管动力差，术中胃底折叠过劲，缝合过多以及术者熟练程度有很大关系[31]。

肥胖和胃食管反流疾病密切相关，因此美国代谢和减重手术学会(ASMBS)就伴有肥胖的难治性GERD患者推荐考虑减肥手术.包括BMI≥40 kg/cm2，BMI≥35 kg/cm2以及Ⅱ型糖尿病，睡眠呼吸暂停等至少2种与肥胖有关的并发症等[32]。腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术已被证明是最有效的改善GERD相关症状的减肥手术，GERD相关症状的改善也与更多的体重减轻有关[33]。

近年来，机器人辅助腹腔镜手术已经被外科医师广泛使用。机器人对细微的解剖特别有用，在相对较小的狭窄空间缝合时，可以模仿手腕般的运动。Robert等[34]研究的结果提示，微创机器人辅助手术后可以减少转换次数，缩短住院时间等。

外科手术也是GERD治疗的重要手段之一，但应严格掌握手术适应症：(1)内科治疗无效的胃食管反流病以及相关并发症如食管炎，食管狭窄，Barrett食管等；(2)合并巨大食管裂孔疝；(3)需要长期大剂量服药但患者依从性差；(4)合并严重食管外症状咳嗽，哮喘，睡眠障碍，胸痛等严重影响生活质量。Ward[35]发现抗反流手术对缓解GERD症状具有确定的作用，然而抗反流手术的疗效在很大程度上与GERD诊断的可靠性有关，并且患者抗反流手术前应该应用停药后的pH检测技术证实其存在食道酸暴露增加。

综上所述，rGERD发病率的不断升高，以及长期PPI维持治疗部分患者顺应性差和约40%GERD患者疗效不佳，推动了rGERD非药物治疗方法的不断发展，生活方式的改变和睡眠体位调整、穴位刺激疗法、内镜下治疗和外科手术等非药物治疗手段近年来引起了越来越多的学者关注。相信随着rGERD病理生理机制的不断阐明、神经胃肠病学飞速发展，一些微创外科和内镜治疗技术的出现，越来越多的非药物治疗手段将会给rGERD患者带来福音。