阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关性高血压的研究进展

邢思捷 曲丽峰 尹小龙 戴海龙

睡眠呼吸暂停是指连续7 h睡眠中发生30次以上的呼吸暂停，每次气流中止10 s以上（含10 s），或平均每小时低通气次数（呼吸紊乱指数）超过5次而引起慢性低氧血症及高碳酸血症的临床综合征，可分为中枢型、阻塞型及混合型，其中以阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）最为常见。其发病原因主要为上气道的塌陷引起的血液病理性变化[1]，会频繁导致血氧饱和度下降、白天嗜睡等症状，从而成为多种全身性疾病的危险因素。OSAS作为多种心脑血管疾病、内分泌系统疾病及咽喉部疾病的源头性疾病，已日益受到重视。流行病学及临床研究证实OSAS与心脑血管疾病如高血压、冠心病、脑卒中有着密切关系[2,3]，其中与高血压之间有着复杂的因果关系，互相影响[4]。本文主要就阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）与高血压的关系进行综述。

1 流行病学

自20世纪后期多导睡眠图（PSG）广泛应用临床后，关于OSAHS的流行病学研究得以开展。2008年，美国心脏协会和心脏病学会联合发表声明[5]，接近30%的高血压患者有睡眠呼吸暂停,而睡眠呼吸暂停综合征患者40%～60%合并高血压，与OSAHS相关联的高血压称为阻塞性睡眠呼吸暂停性高血压，这是一个不可忽视的高血压人群。我国内地流行病学调查表明，成年人OSAS并发高血压的发病率为49.3%[6]，在高血压患者中OSAS患病率高达30%～50%，OSAS患者中高血压患病率为50%～80%[7]。但高达85%以上有临床症状的OSAHS未被诊断，因此流行病学数据远远低于真实情况。

2 OSAHS致高血压的临床特点

OSAHS会导致血压水平升高。1984年，Lavie等研究发现，16例高血压患者中有11例呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）＞10 次/h，第一次提出了OSAHS与高血压的关系。Troncoso Brinderio等[8]通过建立呼吸睡眠暂停大鼠模型证实OSAHS可导致血压升高。Suzuki等[9]的研究表明，OSAS患者的血压与自身的AHI呈正相关，觉醒次数越多，睡眠阶段转换越频繁，患者的血压就越高。

OSAHS除影响血压水平以外，还会影响血压昼夜节律及变异性。健康人24 h血压的变化表现为睡眠后血压逐渐降低，醒后逐渐升高，在一定波动范围内，称为杓形改变。OSAS患者常发生24 h昼夜血压变化规律异常，即血压的非杓形改变[10]，白天血压持续升高，主要表现为舒张压升高，导致单纯降压药物治疗效果较差[11]。

3 OSAHS致高血压的相关机制

3.1 交感神经兴奋紊乱 动脉血压的形成条件主要包括四个方面：血液充盈度、心脏射血量、外周阻力和动脉血管的弹性储器作用。交感神经是影响血管外周阻力的重要神经调节机制，当交感缩血管神经纤维兴奋时，总外周阻力增加，动脉血压升高。正常情况下这一生理活动与副交感神经的作用使血压处于动态平衡，当交感神经兴奋紊乱时，可引起高血压的发生。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征源于睡眠过程中反复出现呼吸暂停，进而刺激患者中枢和心血管化学感受器，促使交感神经兴奋，引起患者夜间反复性、暂时性血压升高。长此以往便会导致患者血管结构改变、血管壁狭窄、血脂浓度提高、血液循环不畅，导致患者发生高血压[12]。Lombardi等[13]的研究表明，OSAS患者夜间呼吸暂停使胸腔内压力反复波动，引起回心血量的变化，通过刺激位于颈动脉窦和主动脉体上的压力感受器，引起交感神经兴奋。

3.2 肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统的失衡 OSAHS患者长期夜间反复低氧血症激活RASS系统，继而引起血浆醛固酮浓度升高，最终引起体内钠水潴留，导致高血压的发生。有研究[14]表明，醛固酮与阻塞性睡眠呼吸暂停的严重性呈正相关，RASS系统的激活会使血醛固酮浓度升高，导致颈部组织的水钠潴留，从而导致上呼吸道的阻塞和OSAHS。Lind[15]的研究发现，给予持续正压通气治疗后，OSAHS患者AngⅡ及肾素水平下降，血压也进一步下降，并且血压下降水平与AngⅡ及肾素水平相关。另有大量类似研究证实，OSAHS患者夜间反复低氧血症可以导致体内大量的AngⅡ被激活，从而刺激醛固酮分泌增加，导致钠水潴留、血容量增加、血管收缩、血压增高。

3.3 血管内皮机制 内皮细胞是衬于血管内表面的单层细胞组织，能合成和释放多种血管活性物质，其释放的舒血管物质和缩血管物质相互制约，保持动态平衡。血管内皮细胞一旦受损，其释放的舒血管物质（一氧化氮、硫化氢、前列腺素等）就会减少，诱发高血压。El Solh等[16]的研究发现，OSAHS患者血管内皮细胞凋亡率增高，且AHI增高、血氧饱和度降低，内皮细胞凋亡率也随之增高。另有研究显示，相比健康对照组，OSAS患者阻力血管的内皮依赖性舒张功能受损[17]。

3.4 炎症与氧化应激 多项研究表明，炎症反应与OSAS和高血压密切相关。OSAS发病过程中可以激活NF-κB、p38MAPK、JNK等信号通路，引起全身炎症反应，使血液系统的炎性因子含量增加，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、超敏 C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、HLF-1、核转录因子-κB（NF-κB）、高迁移率足蛋白-1（HMGB-1）等[18]。OSAHS患者反复缺氧-复氧，诱发炎症介质的释放及氧化应激。Feres等[19]认为，与缺血-再灌注损伤相似，缺氧-复氧现象能够引起机体发生氧化应激损伤，激活一系列氧化还原启动因子，激活下游炎症反应基因，导致机体过度表达炎性因子。炎性因子介导内皮细胞炎性损伤，增强血管反应性，抑制舒血管物质，促进缩血管物质的合成，促进血管重构，增加血管阻力[20]，最终导致血压的持久性上升。有研究[21]显示，同型半胱氨酸（Hcy）与OSAHS密切相关，高Hcy水平是OSAHS的危险因素。Niu等[22]对包括432位受试对象的10个研究进行荟萃分析，结果显示，与对照组相比，阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血清Hcy水平升高。

3.5 其他 OSAS多发生于肥胖人群，肥胖本身可引起胰岛素抵抗。Lurbe等[23]指出，胰岛素抵抗可引起夜间血压升高。同时，OSAS患者因慢性间歇性低氧引起交感神经的持续性兴奋，刺激多种激素的释放，导致胰岛素抵抗[24]，使胰岛素调节血管内皮功能减弱，从而刺激中枢交感神经活性及钠潴留，引起高血压。

4 OSAHS伴高血压的治疗

OSAHS患者发生的高血压有原发性高血压、继发于OSAHS的高血压、原发性高血压的基础上因OSAHS逐渐加重的高血压，针对不同原因所致的高血压，有不同的治疗方案。

4.1 一般治疗 减轻体重[25]，戒除烟酒，禁服镇静剂，给予睡眠指导，如抬高床头、侧位睡眠等。生活方式的改变可以明显改善睡眠呼吸暂停综合征患者的临床症状及降低血压。

4.2 药物治疗 对于阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压患者，抗高血压治疗是有益的。合并OSAS的高血压患者降压药物的选择对其治疗至关重要，降压药物应选择可对抗睡眠呼吸暂停产生高血压机制的药物，比如针对交感神经的激活，或是RASS系统活性的增强。血管紧张素转换酶抑制剂能明显降低患者24 h收缩压和舒张压，对睡眠各阶段均有降压作用，且有改善患者呼吸暂停及睡眠结构的作用，可降低AHI，对纠正患者血压昼夜节律紊乱具有良好的影响[26]。

4.3 无创正压通气治疗 持续气道正压通气（CPAP）治疗可有效改善睡眠结构，降低呼吸暂停和低通气的次数，有效消除低氧血症和高碳酸血症，提高血氧饱和度，降低交感神经兴奋性，降低患者的收缩压及舒张压，是目前较为有效的OSAHS合并高血压的治疗方式[27]。OSAS患者经CPAP治疗后血脂、血糖、血同型半胱氨酸均明显降低，这对降低心脑血管并发症有显著意义[28]。祁雨等[29]的研究表明，CPAP治疗可使中重度OSAS合并高血压患者的收缩压和舒张压均下降，且收缩压的下降较仅通过药物治疗者更明显。

4.4 口内矫形器与外科手术治疗 病情较轻、以舌根后气道阻塞为主的患者可于睡眠时配戴特定口内装置，将下颌向前拉伸，借以使舌根前移，以扩大舌根后气道，改善睡眠。国内研究表明，口腔矫治器是一种长期治疗OSAHS的比较有效的方法[30]。Rose等[31]的研究指出，使用口腔矫治器短期治疗的OSAHS患者，平均AHI可由初始的17.8次/h降至4.2次/h，经6～12个月、18~24个月治疗后，AHI均明显降低。外科手术包括悬雍垂腭咽成形术，腭咽成形术，颏成形术及上、下颌骨前移术。Binar等[32]的研究表明，外科治疗是治疗OSAHS的重要手段之一，多种类型的上呼吸道阻塞引起的睡眠呼吸暂停综合征患者，可以受益于外科手术。其中悬雍垂腭咽成形术是治疗OSAHS患者较好的方法。马庆林[33]的研究表明，悬雍垂腭咽成形术后12个月，患者头痛、嗜睡、憋气、鼻阻等临床症状均彻底消失，均无明显的呼吸暂停现象。

4.5 星状神经节阻滞治疗 星状神经节是由下交感神经及第一胸交感神经节融合而成，常位于第七颈椎体的前外侧面，是支配头面部、颈及上肢的主要交感神经节。经皮向星状神经节注射局麻药物进行阻滞可以解除交感兴奋，使局部血管扩张。国内一项研究[34]表明，星状神经节阻滞（SGB）作为一种新的治疗方法，不仅能够改善OSAS患者临床症状，而且使该类患者血压得到较好的控制。SGB对OSAS患者进行干预，与治疗前相比，试验组PSG监测结果显示患者最低SaO2和AHI均有不同程度的改善，睡眠质量显著提高；24 h动态血压监测发现试验组血压控制率明显提高，夜间平均血压（nMSP和nMDP）较白天平均血压下降更明显。SGB治疗OSAS合并高血压可能的机制为调节交感神经活性，降低血管阻力，使血管管径扩张，调节血管张力趋于正常，从而使血压趋于平衡状态。

4.6 健康宣教 生活方式的改变可以明显改善睡眠呼吸暂停综合征患者的临床症状及降低血压。加强锻炼、戒烟戒酒、避免劳累、调节心态是OSAHS合并高血压患者基础治疗的重要方式。

综上所述，OSAHS与高血压密切相关，相互影响，是高血压的重要危险因素。一方面，OSAHS致高血压的机制错综复杂，尚未完全明确，有待进一步的研究；另一方面，高血压对OSAHS的发生发展产生的影响也不容忽视。应高度重视OSAHS引起的高血压，目前最有效的治疗方法仍是CPAP。治疗方式的改进及临床药物的选择仍有待进一步的临床试验研究证实。相信随着对OSAHS相关性高血压机制的深入研究，将会出现更多更有效的治疗方法，造福患者。

［1］涂途，周鹏.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关的上呼吸道生物力学研究.中国医疗设备，2015，30：61-64.

［2］Bravata DM，Mcclain V，Austin C，et al.Diagnosing and managing sleep apnea in patients with chronic cerebrovascular disease：a randomized trial of a home-based strategy. Sleep Breath，2017，21：713-725.

［3］Damiani MF，Zito A，Carratù P，et al.Obstructive Sleep Apnea,Hypertension，and Their Additive Effects on Atherosclerosis.Biochem Res Int，2015，2015：984193.

［4］Parati G，Ochoa JE，Bilo G，et al.Obstructive sleep apnea syndrome as a cause of resistant hypertension.Hypertension Research Official.Hypertens Res，2014，37：601-613.

［5］Somers VK，White DP，Amin R，et al.Sleep apnea and cardiovascular disease：an American Heart Association/American College of Cardliology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee，Council on Clinical Cardiology，Stroke Council，and Council on Cardiovascular Nursing.J Am Coll Cardiol，2008，52：686-717.

［6］中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.睡眠呼吸暂停人群高血压患病率的多中心研究.中华结核和呼吸杂志，2007，30：894-897.

［7］何权瀛.从临床流行病学高度谈睡眠呼吸暂停与高血压.中华医学杂志，2009，89：1803-1804.

［8］Troncoso Brindeiro CM，Da SA，Allahdadi KJ，et al.Reactive oxygen species contribute to sleep apnea-induced hypertension in rats.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293：H2971-2976.

［9］Suzuki M，Guilleminault C，Otsuka K，et al.Blood pressure"dipping"and"non-dipping"in obstructive sleep apnea syndrome patients.Sleep，1996，19：382.

［10］Wang Y，Li C，Feng L，et al.Prevalence of hypertension and circadian blood pressure variations in patients with obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome.J Int Med Res，2014，42：773.

［11］Parlapiano C，Borgia MC，Minni A，et al.Cortisol circadian rhythm and 24-hour Holter arterial pressure in OSAS patients.Endocr Res，2005，31：371-374.

［12］楚玉洁.老年人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关高血压的危险因素研究.郑州大学，2015.

［13］Lombardi C，Parati G，Cortelli P，et al.Daytime sleepiness and neural cardiac modulation in sleep-related breathing disorders.J Sleep Res，2008，17：263-270.

［14］Pratt-Ubunama MN，Boedefeld RL.Plasma adosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension.Chest，2007，131：453-459.

［15］Lind P.Abnormal vasoactive hormones and 24-hour blood pressure in obstructive sleep apnea.Am J Hypertens，2003，16：274-280.

［16］El Solh AA，Akinnusi ME，Baddoura FH，et al.Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea：a link to endothelial dysfunction.Am J Respir Crit Care Med，2007，175：1186-1191.

［17］Kato M，Robertsthomson P，Phillips BG，et al.Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea.Circulation，2000，102：2607-2610.

［18］Wu CX，Liu Y，Zhang JC.Chronic intermittent hypoxia and hypertension：A review of systemic，inflammation and Chinese Medicine.Chin J Integr Med，2013，19：394-400.

［19］Feres MC， Cintra FD， Rizzi CF， et al.Evaluation and Validation of a Method for Determining Platelet Catecholamine in Patients with Obstructive Sleep Apnea and Arterial Hypertension.PLoS One，2014，9：e98407.

［20］Bauer EM，Shapiro R，Zheng H，et al.High mobility group box 1 contributes to the pathogenesis of experimental pulmonary hypertension via activation of Toll-like receptor 4.Mol Med，2012，18：1509.

［21］梁云娴.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征血浆Hcy水平及相关危险因素分析.现代医院，2014，14：70-71.

［22］Niu X，Chen X，Xiao Y，et al.The differences in homocysteine level between obstructive sleep apnea patients and controls：a meta-analysis.PLoS One，2014，9：e95794.

［23］Lurbe E，Torro I，Aguilar F，et al.Added impact of obesity and insulin resistance in nocturnal blood pressure elevation in children and adolescents.Hypertension，2008，51：635.

［24］Yokoe T，Alonso LC，Romano LC，et al.Intermittent hypoxia reverses the diurnal glucose rhythm and causes pancreatic betacell replication in mice.J Physiol，2008，586：899-911.

［25］Hudgel DW.Critical Review:CPAP and Weight Management of Obstructive Sleep Apnea Cardiovascular Co-morbidities.Sleep Med Rev，2017.［Epub ahead of print］

［26］李莉，吴海英，刘力生.睡眠呼吸暂停综合征与高血压治疗.中华心血管病杂志，2004，32：30-32.

［27］Fernanda FB， Geraldo LF， DragerLF.Effectivenessof continuous positive airway pressure in lowering blood pressure in patients with obstructive sleep apnea：a critical review of the literature.Integr Blood Press Control，2016，9：43-47.

［28］Feliciano A，Oliveira MJ，Cysneiros A，et al.Effects of positive airway pressure therapy on cardiovascular and metabolic markers in males with obstructive sleep apnea.Rev Port Pneumol，2017，23：193-202.

［29］祁雨，张慧敏，杨丽睿，等.夜间持续气道正压通气有助于降低中重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征伴高血压患者的收缩压.中华高血压杂志，2015，23：946-951.

［30］弓煦，赵颖，李巍然，等.不同疗程戴用口腔矫治器治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的疗效对比.北京大学学报（医学版），2017，49：115-119.

［31］Rose EC，Barthlen GM，Staats R，et al.Therapeutic efficacy of an oral appliance in the treatment of obstructive sleep apnea：A 2-year follow-up.Am J Orthod Dentofacial Orthop，2002，121：273-279.

［32］Binar M，Karakoc O，Akcam T，et al.Various combinations of velopharyngealand hypopharyngealsurgicalprocedures for treatment of obstructive sleep apnea：Single-stage，multilevel surgery.Am J Otolaryngol，2017，38：571-575.

［33］马庆林.阻塞性睡眠呼吸综合征悬雍垂腭咽成形术疗效分析.河南医学高等专科学校学报，2015，27：11-12.

［34］李和平，焦冰，王留根，等.星状神经节阻滞治疗对OSAS合并高血压患者的效果观察.重庆医学，2017，46：461-463.