中西药物致肝损伤的临床特点与诊断方法研究进展*

景 婧 朱 云 宋雪艾 孙永强 王伽伯 肖小河1, 何婷婷 余思邈 许文涛 王丽苹 王睿林△

1.中国人民解放军医学院 (北京， 100853)；2.中国人民解放军第302医院中西医结合诊疗与研究中心；3.全军中医药研究所

近年来，随着全球药物性肝损伤(DILI)相关报道逐年增多，其社会关注度不断提高，药物安全合理使用倍受重视，DILI临床研究成为了非感染性肝病研究的热点之一[1,2]。

中草药相关肝损伤(HILI)作为DILI的重要组成部分之一，同样获得了较高的关注度。中药“肝毒性”问题成为了阻碍中医药现代化、国际化发展的桎梏。

本文就HILI与DILI的临床研究现状作比较，从流行病学、发病机理、临床特点及诊断方法等方面综述如下。

1 流行病学

由于缺乏健康人群大样本数据的流行病学研究，HILI的发病率在中草药治疗前通常无法获取。尽管如此，在德国一项小样本的临床研究中，只有3人(3/944，0.3%)通过RUCAM评分的因果评估方法被判定为“HILI，可能”，且这3人的谷氨酰氨基转移酶(GGT)均低于5ULN[3]。一项来自韩国的单中心研究显示，1196例住院患者中5人(0.43%)被判定为HILI。HILI流行病学数据特别是发病率难以获取，主要受到基础人群数据难以统计、医院HILI病例数量较少及相关部门管理组织存在难度等因素影响。

相较于HILI，DILI的发病率已被多个国家调查获取。2002年法国Nevers地区统计得出DILI的发病率是(13.9±2.4)/100,000人年[4]；2004年英国在临床全科研究数据库中统计得出DILI发病率为(2.4±0.4)/100,000人年[5]；2005年西班牙的Andrade等学者粗略估计发病率是(34.2±10.7)/1,000,000人年[6]；2013年冰岛的一组数据显示当地DILI发病率为(19.1±4.3)/100,000人年[7]。各国DILI发病率不同，考虑主要与各个国家用药背景、DILI受关注程度、纳入病例标准及因果关系评估方法等多方面缺乏统一性有关。尽管各国用药背景客观存在、无法改变，但是DILI的关注度可以再提高，其诊断方法还需要更加标准化。

2 DILI发病机制的复杂性

根据发病机制的不同，DILI可分为固有型和特异质型[8,9]。前者发病与药物剂量相关，用药剂量甚至超出安全范围；相反后者发病多不可预测，与药物服用剂量无关，用药剂量通常在安全范围。这种非依赖型肝损伤在DILI中所占比例不可小窥，包括大部分HILI病例[10]。目前，特异质型DILI的发病机理假说很多，如：药物诱导细胞毒性产生无菌性炎症，通过抗原递呈细胞(APCs)和/或辅助性T细胞实现免疫应答等[11]。值得注意的是，药物致病物质和宿主因素在DILI的作用途径、易感人群、临床表型和预后等发病过程中扮演了非常关键的角色[11]。尽管如此，由于特异质型DILI具备发病率极低、研究对象不可复制等特点，其发病机制难以依靠动物实验去探索和验证，这是基础研究难以深入的瓶颈，也是DILI临床研究深入发展的优势。

3 临床特点

3.1 两类DILI的构成比情况 不同国家的DILI临床研究中，中草药或西药诱导肝损伤的构成比分布存在差异，这与各个地域的文化特点和用药习惯差异密切关联。美国学者历时10年，对一组899例已在DILIN注册登记的DILI队列进行前瞻性研究，发现中药及相关保健品(HDS)诱发肝损伤的患者比例占16.1%(145/899)[12]。日本学者通过对1676例DILI病例进行回顾性分析，得出HILI病例占7.1%[13]。新加坡学者对一组来自当地三级医院的33例DILI患者进行前瞻性研究，发现了较高的HILI构成比例(55%)[14]。在一项单中心回顾性分析中，韩国学者得出了中草药(43.2%)、西药(21.6%)及传统药/保健品(35%)三大类药物相关肝损伤的构成比[15]。中国学者对1985例诊断DILI的住院患者进行单中心、回顾性分析，发现HILI占28.4%(n=563)[1]。

不同国家的HILI构成比差异较大，可能与以下原因有关：第一，不同国家和地区的文化差异影响了当地人的用药习惯；第二，这些研究设计类型包含了单中心研究和回顾性分析等，临床证据等级的差异影响了结果的一致性；第三，导致肝损伤的药物统计方法差异也影响了HILI构成比的不同[1,16]。

3.2 两类DILI的人口学资料比较 中药肝损伤病例的年龄分布较化学药引起的肝损伤差异不大。Navarro等报道的一项839例DILI前瞻性研究显示，中药和化学药导致肝损伤患者的中位年龄是50岁[17]。吴晓宁等在中国期刊全文数据库中检索127篇记录患者年龄的DILI文献，分析出8528例患者的平均年龄为46.1岁[18]。朱云等回顾性分析了解放军第302医院住院治疗的1985例DILI病例，比较中药和化学药引起的2类肝损伤患者的平均年龄发现无显著性差异[1]。

中药或化学药相关肝损伤患者的性别差异性分布在各项研究中存在不同的结果。吴晓宁等[18]和陈一凡等[19]通过回顾性分析，显示男性DILI或HILI的发生率高于女性。Chalasani等发现DILI(尤其是肝细胞型DILI)好发于女性[12,20]。个别研究推测这与部分药物的药动学、性激素效应差异和免疫反应有关[21]。

3.3 两类DILI的不同致病药源分布 致病药物的不同导致了DILI发病机理存在差异，从而影响了DILI的分型特点、临床特征，甚至预后。HILI作为DILI的一部分，具备相同的特质：固有型HILI发病比例低，但实验研究易于深入、操作性强；特异质型HILI占据了较高的比例，但动物实验可重复性难度大。不饱和吡咯里西啶生物碱(PAs)肝毒性物质与药物剂量相关，含有PAs的土三七、千里光、石蚕等中药及保健品被贴上了肝毒性的标签，其病理表现为肝窦阻塞综合征(HSOS)[22]。何首乌相关HILI为特异质型肝损伤，其易感物质经过科学假说和实验研究推测与顺式二苯乙烯苷有关，已通过实验研究在不断地重复和验证[23]。

3.4 两类DILI分型特点比较 根据发病机制、病程、损伤的靶细胞，DILI可分为不同类型。由于不同的发病机制，DILI和HILI分为固有型和特异质型，其中固有型由于存在剂量依赖、潜伏期短、个体差异不显著等特点，其涉及药物较为突出但数量少，中、西药代表药物的关注度高，相关研究已在开展并深入。一项单中心、大样本、回顾性分析显示，对乙酰氨基酚致肝损伤的例数(n=13，0.65%)较土三七(n=4，0.2%)更为多见[1]，这可能与临床适用范围不同、购置渠道差异等因素有关。根据病程长短，DILI或HILI分为急性和慢性肝损伤，中、西药致肝损伤病例之间差别不大[1]。根据靶细胞和临床生化指标的情况，通过计算R值大小，DILI或HILI可分为肝细胞型(R≥5)、胆汁淤积型(R≤2)和混合型(2

3.5 两类DILI临床特征比较 无论是中药还是西药相关DILI，其潜伏期、临床表现、生化指标等临床特征差别不大[18,25]。相比较西药引起的肝损伤，HILI好发于女性，很少有饮酒史，其罹患率略低，发生肝细胞损伤型肝损伤的比例更高[1]。一项关于中药与西药导致急性肝衰竭比较的回顾性分析提示，中药相关急性肝衰竭患者更易发生肾功能恶化，这可能与中药多成分、多靶点的特点有关，中药存在多种物质成分，可以相互作用、相互影响，更容易发生多脏器功能衰竭[26]。

3.6 两类DILI危险因素比较 鉴于不同种类的致病药物存在成分、质量及代谢等差别，中药和西药致DILI的影响因素存在不同的特点。除了小部分中药有明确的肝毒性成分外，大部分被认为是传统无毒中药，发生肝损伤的机率极低。由于中药在生产加工过程中受产地、种植坏境、炮制等多环节因素的影响，除了关注药物本身成分是否存在肝毒性，还需要高度警惕中药是否存在同名异物、伪品误用、不合理炮制、污染变质等情况发生，这些因素均可导致肝损伤事件的发生[16]。除外中草药因素的影响，HILI还可能与中药临床运用的不合理、患者机体免疫状态差异及中西药物相互作用导致肝毒性等影响因素有关[16]。

与HILI相反，西药化学成分明确，药品质检标准统一，西药致肝损伤的危险因素更容易被监测和研究。微观方面，特异质型DILI的影响因素包括了基因相关因素和非基因相关因素[25]。人白细胞抗原(HLA)基因位点和药物代谢酶基因多态性等基因相关因素可作为发生DILI的危险因素[27]。除此以外，DILI的危险因素还与药物的理化物质、毒理物质、宿主因素和坏境因素等非基因相关因素有关，包括了很多分子层面的危险因子，如：亲脂性、广泛代谢和日间大剂量等[11]。宏观方面，饮酒(饮酒量被定义为男性30g/d、女性20g/d)可作为DILI的危险因素之一。一项来自英国的病例对照研究显示，饮酒(平均10标准杯红酒/周)可作为128例DILI患者潜在的危险因素(OR,2.0)。饮酒可增加部分药物发生肝毒性的机率，如对乙酰氨基酚、氟烷及多种抗结核药物等[28～30]。基于一些病例的有效性数据分析，年龄≥ 55岁可作为判断DILI因果关系的评估项目之一[31]。另外，由于高雌激素浓度可降低胆汁淤积门槛，妊娠可作为胆汁淤积型或混合型DILI的危险因素，与肝细胞损伤型DILI无关[31]。

3.7 两类DILI预后因素比较 无论中药还是西药导致的DILI患者均有着良好的结局和预后。尽管急性肝衰竭(ALF)、肝移植、死亡是病情恶化的严重结局，但发生机率较低。中药或西药导致肝损伤患者的总体结局优于慢性肝脏病[32]。HILI与西药致DILI相比，两者在ALF、慢性化、肝移植和死亡等结局因素方面比较差异无显著性意义[1]。但是，相较于西药，中药致ALF更容易诱发肝肾综合征，考虑与致病中药成分复杂多样有关，容易发生多脏器功能障碍[26]。

一项来自韩国的DILI回顾性分析显示，13.1%的患者预后较差，终末期肝病模型(MELD)评分和血红蛋白可作为独立预后因素[33]。基于风险比(HR)评价，一项泰国DILI患者的回顾性研究发现，肝硬化、HIV感染和慢性肾脏病/老年人群(年龄≥60岁)可作为病死率的主要影响因素[34]。一项来自中国DILI患者的单中心、回顾性研究通过单因素分析发现，生化指标(ALT、TBil)、凝血功能(INR)和肝损伤类型可作为DILI的独立预后因素[1]。一项来自美国32家医院住院的药物导致ALF或急性肝损伤临床研究显示，HDs膳补充剂比常规药物引起ALF患者登记肝移植的比例更高[35]。

大约15%～20%的急性DILI患者可能发生慢性化，其进展时间从3个月到3年不等，一般超过6个月进展为慢性DILI[25]。部分慢性DILI患者预后差，可能与胆管消失和胆汁淤积性肝硬化有关。一项来自国内单中心中药与西药致肝损伤的比较性分析提示，单一药物致肝损伤的病例中，中药以何首乌及其制剂致HILI的例数最多(n=66)，约16.7%的患者进展至慢性肝损伤，而西药以抗生素最为多见，其中阿奇霉素例数最多(n=15)，约20%的患者发生慢性化[1]。

4 两类DILI诊断方法的比较

4.1 RUCAM评分法 迄今为止，RUCAM评分法因其简单、方便的特点被广泛运用于DILI及HILI的诊断，国内外很多临床研究通过RUCAM评分法对入组病例进行诊断和排除[32]。RUCAM评分法可以较为清楚地判定药物与肝损伤的因果关系，其中“非常可能”和“很可能”两种判定结果预示着DILI诊断较为明确和肯定[31]。通过RUCAM评分法判定中、西药致肝损伤的因果关系，HILI的判定结果以“非常可能”较为常见，而西药致DILI则以“很可能”较为常见[1]。但是，RUCAM评分由于个别项目评分规定模糊，容易使运用者的理解和把握存在偏差[36]。

4.2 结构化专家观点程序 自美国DILIN前瞻性研究开展以来，为了寻找一个更为客观、可靠、重复性强的DILI诊断方法，Don C.Rockey等学者提出了结构化专家观点程序(SEOP)：3位肝病科专家通过因果关系判定的方式对DILI病例进行诊断，最终将各专家的诊断意见汇总并达成“共识”，得出结论性诊断[25,37]。虽然SEOP较RUCAM评分法更易达到较高的诊断一致性和相似度，但由于其操作复杂、步骤繁琐，在全球中未得到大力推广。

4.3 整合证据链判定法 由于中草药成分多样、炮制加工流程复杂及特异性诊断指标不足，HILI诊断更易受临床经验主观因素影响，甚至发生误诊。因此，寻找一种适合HILI的客观辨识方法，对诊断HILI至关重要，同时将中草药溯源这一环节加入诊断流程中，对中医药产业健康发展有着积极的意义。2016年中华中医药学会肝胆病分会发布的HILI指南首次提出“整合证据链”的诊断方法，即通过9条判据、3级诊断，精准诊断HILI，为HILI客观辨识提供了对策，为中药肝损伤的逐步深入研究打下了基础。相比较RUCAM评分法，整合证据链判定方法能够降低HILI/DILI构成比的假阳性病例，达到客观辨识HILI的效果，更适用于HILI诊断[38]。

5 小结与展望

综上所述，无论中药还是西药导致肝损伤在流行病学、发病机理、发病特征、预后结局及诊断方法等方面存在共同的特点。虽然DILI包括了HILI，但是由于中药成分复杂多样，临床运用情况特殊，HILI在临床中也具备自身的特点。因此，HILI的临床研究不能照搬西药DILI的研究模式，应该构建符合自身特色的个体化研究策略。

虽然DILI倍受全球关注，HILI患者的发病特征、预后等内在因素被广泛调查研究，但是仍存在一些尚未解决的难题：寻找诊断DILI或HILI的特异性标志物，探索DILI或HILI的临床病理特征，筛查特异质DILI或HILI罹患人群的易感因素，确立DILI或HILI特效治疗方案。这些难题都是值得深入思考和研究的科学问题，有待逐一解决，最终服务于临床工作，服务于广大患者。