脑深部电刺激治疗阿尔茨海默病的现状和进展

张建国

一、阿尔茨海默病的治疗背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年期痴呆的最常见类型，发病率高。目前AD的发病机制尚不明确，相关药物研发失败率高达99.6%，而且药物治疗基本无效，严重威胁患者的生命健康。我国人口基数大，近年来老龄化进程不断加速，AD患病人数迅速上升，一项2005的流行病学调查显示我国65岁以上人群AD患病率为4.8%。目前我国约有600万AD患者，在2040年将达到2200万，成为AD第一大国。AD的治疗费用昂贵，我国AD患者治疗和护理费用约为1.9万/年，给家庭和社会带来了沉重的负担。脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是功能神经外科独特的治疗方式，通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部特定神经核团，对核团进行慢性刺激，调节引起症状的异常电活动，从而改善患者的症状，以达到临床治疗目的，而且DBS适应证谱十分广泛。1985年Turnbull教授团队报道了世界上首例采用DBS治疗AD型老年痴呆症的病例，对1例74岁男性中度AD患者以迈内特基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）为靶点行左侧DBS 治疗，术后采用低频刺激（3 V，50 Hz，210 ms，开机15 s，关机12 min）。虽然该患者的认知功能并未出现明显改善，但术后正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）显示DBS侧不同脑区与对侧相较存在差异。这项个案报道证实了NBM-DBS的安全性和操作性，在病理生理的基础上证明了DBS的有效性。2008年，Lozano团队在对1例50岁男性病理性肥胖患者（190 kg）进行下丘脑/穹窿DBS过程中，患者出现了自传体式记忆体验，术后患者的注意力、语言学习能力和空间记忆功能均有所增强。对该患者进行脑电图溯源分析，提示以海马和海马旁回为主的颞叶内侧结构得到激活，表明下丘/穹隆-电刺激可调节患者的边缘系统活动，提高记忆功能。

二、DBS手术靶点的选择

DBS治疗AD的靶点多集中于Papez环路系统以及胆碱能神经元系统相关脑区和结构，皮层结构靶点包括内嗅区、海马、腹内侧前额叶皮层，皮层下结构靶点包括NBM、ANT和内侧隔核，白质结构靶点包括穹窿和前脑内侧束。

NBM的传入纤维来自边缘系统和旁边缘系统皮质，传出纤维到达额叶、顶叶、颞叶、扣带回皮质、杏仁核、眶皮质和脑岛等部位，是皮质胆碱能递质的主要来源，在AD早期即可出现病理性改变。Freund等学者治疗1例71岁的男性帕金森病伴AD患者，选择两个核团同时植入了四个电极，一个行丘脑底核DBS治疗帕金森，另一个联合NBM-DBS治疗AD。该患者帕金森病明显得到改善，刺激NBM后相关的认知评分得到相应的提高。为验证NBM的远期疗效，刺激器被关机一周，关机后患者的认知状态回到术前基线水平，再次开机后其认知提升至关机前水平。失用证是AD的另一种临床表现，与患者生活自理能力下降高度相关。德国尤利希研究所团队继续对该患者进行随访，发现NBM-DBS可以明显改善该患者术前失用症状。刺激之前，患者无法执行刷牙等动作，失用的表现明显；开机后，患者可执行动作且完成度良好。由此得出结论，NBM-DBS对改善患者的认知功能有积极作用。Kuhn教授对6例AD患者进行NBM-DBS，双盲交叉对照1个月，长期随访11个月，采用AD评定量表（Alzhermer’s disease assessment scale，ADAS）和简易智力状态量表（minimental state examination，MMSE）进行评估。 结果显示AD患者病情趋于稳定或部分改善，其中4例患者对DBS反应较好。本研究使用Freesufer对患者术前T1RI进行皮层厚度测量，发现不同脑区的皮层厚度与不同认知量表（如MMSE、ADAS-cog、ADAS-memory）呈现正相关，这些脑区集中于记忆相关的额、顶、颞叶，但不同量表与其相关的脑区并不一致，可能由于研究样本量小，无法得出最为一致的结果。

穹窿呈C型，是下丘脑最大的传入纤维同时也是Papez环路中重要的传入传出通路。Fontaine团队对1例确诊2年内的AD患者进行了穹窿DBS，并进行了为期1年的随访，其认知评分（MMSE，ADASCog，自由和线索选择性回忆测试）与术前相比没有进展，而PET提示双侧颞叶内侧结构代谢较术前明显提升。Lozano团队纳入6例AD患者进行了穹窿DBS，靶点选择为下丘脑内穹窿垂直走行部分的前方，接触点的最腹侧位于视束的背侧上2 mm，约距中线5 mm。6例患者术前11个月的MMSE得分降低率（2.8）与术后11个月（0.8）对比，平均得分降低率明显减少，DBS延缓了认知功能衰退的趋势。根据荟萃分析，同期AD患者ADAS认知评分每年平均恶化6～7分，该研究中的患者ADAS认知评分术后12个月恶化4.2分，DBS延缓了认知功能衰退的趋势。6例患者进行穹窿电刺激期间进行脑电溯源，结果显示在刺激之后经过了大约50 ms的潜伏期，同侧海马结构开始活动，在256 ms的潜伏期后，神经活动由颞中部结构转移到了扣带回和顶叶。研究显示了穹窿DBS的作用模式，明确了其与Papez环路存在关联。Lozano团队继续对该6例患者进行深入分析，阐明穹窿电刺激治疗AD的有效性，随访1年后发现其中2例患者海马体积出现增大，而且ADAS认知评分也较好，同时海马体积的改变与ADAS认知评分也呈近似相关关系，穹窿和乳头体体积萎缩程度也低于其他患者，并且穹窿、乳头体的体积变化与海马体积变化呈相关关系。由此说明穹窿电刺激治疗AD的有效性可能存在解剖学的基础。进行形态学分析发现，6例DBS患者部分脑区出现体积扩增，如额上回和双侧丘脑；而同期未行DBS治疗的25例AD患者各脑区出现萎缩，萎缩显著区域位于额中回、额上回、岛盖等，任何脑区的体积并无增加。说明DBS可影响神经系统退行性疾病患者脑萎缩的进程。在完成第一阶段试验后，Lozano开始对42例AD患者进行第二阶段随机双盲对照试验，患者进行长达1年的假刺激/真刺激，并进行临床疗效观察。研究结果演示，穹窿DBS对于65岁以上患者展现出良好疗效，对65岁以下患者有可能恶化病情，结果说明其对认知症状无明显改善。对这些AD患者在术前、术后6个月、12个月进行FDGPET扫描，发现患者中央前回、中央后回、颞叶、海马、顶叶、枕叶、小脑区域由于穹窿-DBS的刺激作用，FDG代谢显著增加。

内嗅区位于海马旁回前部，是信息流进出海马的关键区域，在人类长时间记忆和空间、逻辑学习中发挥重要作用。Suthana团队对6例接受额叶立体定向脑电图(stereo-electroencephalography，SEEG)电极植入的癫痫患者进行了内嗅区和海马电刺激，给予患者虚拟空间记忆任务测试，计算患者找到目标的时间和路径长度，分为4组，条件是电刺激/假刺激、内嗅区/海马，两两交叉。发现内嗅区电刺激组完成虚拟空间记忆任务的时间最短，所通过的路程也最短。说明内嗅区电刺激可以提高空间记忆功能。

丘脑前核作为靶点主要用于治疗癫痫。Fisher团队对110例癫痫患者进行丘脑前核电刺激，长期随访结果显示丘脑前核可以影响患者的注意力、执行力。有研究发现，长期给予丘脑前核电刺激，癫痫患者语言流利性及言语记忆好转，且与癫痫发生次数的减少无相关性。

海马对记忆的增强有很大的关系，DBS提高记忆力的机制多与海马神经元增殖增强、海马体积增大相关，但直接电刺激海马，并未达到其他靶点的理想结果。海马能否作为AD治疗的靶点需进一步证实。已有研究发现优势半球海马电刺激可损害语言能力；双侧海马电刺激可提高视觉记忆，但是对认知无明显改善；双侧海马电刺激抑制海马活性，损害记忆；光遗传海马刺激唤醒恐惧记忆。

采用动物实验，探索DBS治疗AD的Papez环路中三个靶点（丘脑前核、内嗅区、穹窿）的区别。对电刺激后行为学数据进行了组间比较，发现其差别不是很大。进行大鼠水迷宫实验，探索DBS对空间记忆功能的影响，结果发现丘脑前核、内嗅区、穹窿在空间记忆形成过程中不具有差异；之后移除了目标象限的站台，并对如下指标进行测量：（1）总游行距离；（2）在站台位置的时间：（3）穿越站台的次数；（4）处于站台所在象限时间占总时间的时间比值。结果发现内嗅区和穹窿电刺激能够更为有效的提升非空间学习记忆功能，结合之前空间记忆结果，说明内嗅区和穹窿电刺激改善AD认知功能的作用更强。通过新物体识别实验对动物的非空间学习记忆功能进行评价，观察如下指标：（1）探索新物体的时间；（2）探索熟悉物体的时间；（3）认知指数（新物体探索时间占比）。通过比较发现内嗅区和穹窿电刺激能够更为有效地提升非空间学习记忆功能，结合之前空间记忆结果，说明内嗅区和穹窿电刺激改善AD认知功能的作用更强。

三、DBS改善AD的机制

胆碱能神经元激活-NBM：有研究表明，通过对大鼠进行双侧NBM低频电刺激，发现大鼠的选择性摄食明显增多，电刺激后前额叶皮层、海马CA1 CA2 CA3和腹侧齿状回出现神经元活化。研究者认为NBM与记忆的形成过程相关，而这一过程主要通过NBM投射到广泛皮层区域的胆碱能神经元实现，这一观点被后来的多项研究所证实。

神经元增殖-内嗅区：对小鼠进行内嗅区电刺激后发现，可以诱导海马齿状回神经元增殖，与此同时小鼠的空间记忆功能提升，而且空间记忆功能的改善可以被替莫唑胺所拮抗。

丘脑前核电刺激：丘脑前核电刺激同样可诱导大鼠海马齿状回神经元增殖，神经元增殖在短期电刺激后24 h即出现，第3天达到峰值，可以持续4周，增殖强度与刺激频率相关。

神经元增殖-穹窿：Tang团队首先对Rett综合征的疾病模型给予穹窿电刺激后可以显著改善空间认知记忆功能，能够恢复到正常动物认知功能水平。关于神经营养因子的研究发现NBM电刺激能够激活顶叶外源性神经生长因子（nerve growth factor，NGF）释放；穹窿电刺激激活海马BDNF和VEGF释放，DBS可能促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。

电生理机制：DBS治疗AD同样具有电生理学机制，相关研究证明内嗅区电刺激可以改变海马theta频段能量，而DBS的作用机制可能是通过“电刺激俘获”而实现的。所谓“电刺激俘获”，即高频电刺激完全取代原有生物电节律。

DBS治疗AD的主流机制研究主要包括4个方面：（1）促进神经生长因子释放；（2）促进齿状回颗粒下区神经元增殖；（3）改变海马神经元电活动；（4）促进乙酰胆碱释放。除此之外，还包括利用fMRI进行脑网络研究，利用VBM进行结构研究，其他分子机制等。我们团队利用穹窿电刺激对海马进行微透析，分析糖酵解相关产物，发现穹隆电刺激使海马局部糖酵解无氧途径减弱。

四、存在的问题和展望

DBS治疗AD靶点多样，多为Papez记忆环路中结构，其中穹隆、NBM研究较多，内嗅区也具有一定的研究前景。除此之外，仍有其他脑区和核团值得探索，包括丘脑前核、腹内侧前额皮层、内侧隔核、前脑内侧束等。不同临床试验、基础实验结果不一致，原因在于研究模型、目标人群、刺激参数、时机选择和评估方式等均不一致。目前DBS治疗AD的疗效仍不及运动障碍疾病显著，应扩大临床试验规模，通过调节参数及模式、甄选靶点、选择刺激时机等方式，进一步探索DBS治疗AD的疗效。美国临床试验注册网站发现有8项DBS治疗AD临床研究，数量少，对于DBS治疗AD依然任重道远，但是我们应该充满信心。