Nogo-A蛋白通过上调TRPV1的功能促进慢性炎症痛的发生

Nogo-A蛋白做为一种轴突生长抑制因子，主要表达于成体的少突胶质细胞中，是中枢神经系统损伤后不能再生的重要原因。在胚胎时期和幼年个体中，Nogo-A在神经元中有广泛分布。在个体成熟过程中，Nogo-A在各类神经元的表达迅速下降。然而在背根神经节 (dorsal root ganglia, DRG) 中一直维持高水平表达，提示Nogo-A可能在痛觉传递和调控中发挥重要作用。本研究在完全弗氏佐剂(complete Freund' s adjuvant, CFA)诱导的大鼠炎症痛模型中，采用分子生物学、形态学、活细胞钙成像等方法，阐明DRG中Nogo-A在慢性炎症痛中的作用。研究发现：①在正常大鼠的DRG中，Nogo-A蛋白有高表达。在CFA大鼠的DRG中，Nogo-A的含量显著增加。在CFA造模后，NgR (Nogo-A受体) 的含量无明显变化。②蛛网膜下腔给予NEP 1-40(NgR的拮抗肽)、Nogo-A特异性抗体、Nogo-A shRNA以及在Nogo-A KO的大鼠中，均证明阻断Nogo-A信号传导通路可以缓解大鼠热痛敏行为。TRPV-1受体参与热痛敏行为，是慢性炎症痛研究的明星分子。研究者进一步探讨Nogo-A和TRPV-1受体的关系。③活细胞钙成像结果显示，NEP 1-40、Nogo-A抗体和基因敲除均可以降低TRPV-1受体对辣椒素的反应性。同时，Western Blot结果表明，阻断Nogo-A信号传导通路，可以显著降低了CFA大鼠DRG中TRPV-1的蛋白水平。研究者进一步探讨Nogo-A如何调控TRPV-1的表达。④在CFA大鼠阻断Nogo-A信号传导通路，可以显著抑制LIMK和cofilin的磷酸化水平，并且降低F-actin与G-actin的比值。研究者使用微丝解聚剂Lat A进一步证实，微丝解聚可以降低TRPV-1的表达和功能。此结果提示，在CFA模型中，Nogo-A激活LIMK/cofilin通路并引起actin的聚合，增强TRPV-1的表达和功能。综上所述，Nogo-A蛋白通过LIMK/cofilin/actin通路上调TRPV1的功能，从而促进慢性炎症痛的发生。Nogo-A蛋白是治疗慢性炎症痛的潜在靶点。