延胡索乙素单层渗透泵片的制备及体外评价

黄 瑜，付 聪，薛 冰，王 立

(1.海南大学 海洋学院，海南 海口 570228；2. 哈尔滨商业大学 药学院，黑龙江 哈尔滨150076)

延胡索乙素单层渗透泵片的制备及体外评价

黄 瑜1，付 聪2，薛 冰2，王 立2

(1.海南大学 海洋学院，海南 海口 570228；2. 哈尔滨商业大学 药学院，黑龙江 哈尔滨150076)

为了提高难溶性药物—延胡索乙素(THP)的生物利用度，本研究运用了固体分散体技术来提高THP的溶解度，并通过泡腾技术为渗透泵片提供释药源动力，同时综合运用渗透泵技术来制备延胡索乙素单室单层渗透泵片(简称“THP”渗透泵片)，然后通过单因素实验来考察和确定最佳的处方工艺，并对最佳处方工艺的体外释药曲线进行模型拟合.结果显示：助悬剂的种类、致孔剂的种类和用量、包衣增重、释药孔径对THP渗透泵片的释药行为有较大影响，而增塑剂用量及桨转速对THP渗透泵片的释药行为无显著影响；实验结果同时还表明：依据最佳处方工艺制备的THP渗透泵片有明显的零级释放特征，r=0.994 7，符合控释制剂的要求.研究表明，THP渗透泵片的制备方法安全可靠，工艺简单，适合工业化生产，本方法为其他难溶性药物渗透泵片的制备提供了新的思路与研究途径.

延胡索乙素； 固体分散体； 单层渗透泵片

延胡索乙素(THP)是延胡索中的止痛成分[1]，为薄片状结晶，其难溶于水，不易被人体吸收，具有镇痛镇静、保护缺血心肌以及杀伤肿瘤细胞等作用[2-4].近年来，THP剂型的研究受到众多科研人员的广泛关注，例如，缪艳燕等[5]将THP制备成了脂质体凝胶，并将其作为皮肤的局部外用药；冯超等[6]根据胃滞留型缓释制剂的特点将THP制备成了胃漂浮缓释微球，从而提高了THP的生物利用度.然而，在缓控释制剂中，口服的渗透泵制剂的释药效果最好，临床应用也最为广泛[7].

目前，口服渗透泵制剂已成为国内外学者研究与开发的热点，根据其构造特征，主要可将其分为两类：单室渗透泵和多室渗透泵，而单室渗透泵中最常用的是单层渗透泵和双层渗透泵.原因是多室渗透泵片和双层渗透泵的生产工艺和流程复杂，对生产设备的要求较高，对其研制和开发的难度较大，这些因素限制了对它们的研究、开发和投产[8-9]，因此，单层渗透泵片更适合工业化生产.将难溶性药物制成单层渗透泵片一直是制约控释制剂发展的难点问题和热点问题，目前，针对难溶性药物，国内外学者主要采用的方法有以下几种：①加入酸碱物质，调节环境pH值，促进药物的溶解，如Herbig等[10]通过往单层渗透泵片的片芯里加入酸性物质来调节片芯的pH值，籍此来提高多沙唑嗪的溶解度；②加入β-环糊精，让其进行包合，以此来提高药物的溶出效果，如邓向涛等[11]通过向黄芩素(Ba)中加入β-环糊精来制成Ba包合物，籍此来提高黄芩素的溶解度，最终制得了黄芩素累积释放度(Qn)在85%以上的单层渗透泵片；③加入泡腾崩解剂，让其为渗透泵片提供释药源动力，如王立等[12]制备了葛根素泡腾型渗透泵片，以此方法制备的单层渗透泵片在12 h内葛根素的释放度达到85%以上；④通过建立固体分散体体系来增加溶解度，如郝海军等[13]将聚维酮k30(PVPk30)作为载体来制备坎地沙坦酯固体分散体，并通过建立固体分散体体系来提高坎地沙坦酯的溶解度，最终制备了释药效果优异的单层渗透泵片；⑤采用高分子材料助悬，以此来促进药物的释放，如吴超等[14]通过研究发现，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)可以与人参皂苷Rg3形成具有一定黏度的均匀混悬液，从而增加人参皂苷Rg3的溶解度.通过以上方法均可提高难溶性药物的溶解度，从而制备成释药效果理想的单层渗透泵片.

本研究选取THP并以其作为模型药物，从THP的性质和应用前景出发，运用固体分散体技术来制备片芯，以提高THP的溶解度，并通过泡腾技术为渗透泵片提供释药源动力，再综合运用渗透泵技术制备了释药效果优异的THP渗透泵片.

1 材料与方法

1.1材料延胡索乙素(THP，上海金穗生物科技有限公司)；THP对照品(中国药品生物制品检定所，批号：110726-200610).

1.2实验方法

1.2.1 THP渗透泵片的制备取处方剂量的聚乙二醇(PEG6000)，将其加热至熔融状态，并与处方剂量的THP充分搅拌(THP与PEG6000的比例设定为1∶2)，在-40 ℃条件下快速冷冻和固化1 h，然后在20 ℃条件下真空干燥24 h，再取出，粉碎，过80目标准筛，最后制得THP固体分散体.

将粉碎后过80目标准筛的富马酸在100 ℃条件下加热0.5 h，然后将一半的THP固体分散体与富马酸、助悬剂混合均匀，在40 ℃条件下干燥2 h.取粉碎后过80目标准筛的碳酸氢钠(碱源)，在40 ℃条件下加热0.5 h，再将另一半粉碎后过80目标准筛的THP固体分散体与碳酸氢钠、助悬剂混合均匀，同时加入w=5%的PVPk30醇溶液，充分搅拌，制成适宜的软材，在40 ℃条件下干燥2 h，以14目筛整粒，然后，将分别经过酸源、碱源处理的固体分散体混合，加入PEG6000和滑石粉，混合均匀，压片(每片含THP40 mg，片质量400 mg).

取处方剂量的醋酸纤维素(CA)、致孔剂和邻苯二甲酸二乙酯(DEP)，用丙酮溶解，制得包衣液，然后运用滚转包衣技术对片芯进行包衣，包衣温度为35 ℃，接着在干燥箱中于40 ℃固化48 h，单面打孔.

1.2.2 体外释放度考察(1)释放介质的选择 分别在蒸馏水、pH=1.2的盐酸溶液、pH=2的盐酸溶液、pH=4.5的PBS溶液、pH=5.5的PBS溶液、pH=6.8的PBS溶液中加入过量的THP，并在(37±0.5)℃和100 r/min的摇床中振摇，同时维持THP溶液的过饱和状态.在将THP溶液置于摇床中连续振摇72 h后进行取样，并在(37±0.5)℃条件下保温，然后用0.45 μm的微孔滤膜过滤，接着于280 nm处测定A值，如此即可得到相应溶液中的THP溶解度，从而可选择该片剂的释放介质.

(2)线性关系考察 称量20 mgTHP对照品，并用上述实验中所筛选出的释放介质溶解，得到0.2 g/L的THP标准溶液；然后分别量取0.5，1.0，1.5，2.0，2.5 mLTHP标准溶液，将其置于10 mL的容量瓶中，再用上述实验中所筛选出的释放介质稀释并定容，即得到10～50 μg/mL的待测液，然后于280 nm处测定A值.

(3)释放度测定方法 按照《中国药典》2015版第二部附录XC项下的第二法[15]对THP渗透泵片的药物Qn进行测定.通过前期实验确定了该片剂的释放介质，释放介质的体积为900 mL，满足THP的漏槽条件.在释放度实验测定之前，将900 mL释放介质超声除气15 min，并加热至37 ℃，同时加入“1.2.1”项实验所制备的THP渗透泵片，以100 r/min进行搅拌，然后分别在释放度实验的2，4，6，8，10，12 h时取样6 mL，并且于各个时间点取样后均要立即补加相同温度和相等体积的释放介质，取样后所得到的样品均要在0.45 μm的微孔滤膜中过滤，并将其稀释到适当倍数，然后在280 nm处测定A值，接着将其代入标准曲线方程并求出THP的质量浓度，最后进一步求算Qn值.

(1)

式中，V0为释放介质的总体积(mL)，Cn为各时间点所测定的THP的质量浓度(μg/mL)，V为各时间点固定取样的体积(mL)，m为THP渗透泵片中THP的质量(mg).

1.2.3 释药影响因素的考察(1)助悬剂种类 在其他组分固定不变的条件下，分别以等质量的羟丙甲纤维素(HPMCK4M)、聚氧乙烯N80(PEO-N80)以及CMC-Na作为助悬剂来考察助悬剂种类对药物Qn的影响.

(2)增塑剂(DEP)的用量 在其他组分固定不变的条件下，将衣料中增塑剂DEP的质量分别设定为0%，5%，10%的包衣材料CA质量，以此来研究DEP用量对药物Qn的影响.

(3)致孔剂的种类及用量 在其他组分固定不变的条件下，将相对分子质量分别为400，1 500，6 000的聚乙二醇(PEG)作为致孔剂，籍此来研究致孔剂种类对药物Qn的影响.另外，待处方中的致孔剂被确定后，在其他条件固定不变的情况下，研究不同致孔剂用量对药物Qn的影响.

(4)包衣增重量 在其他组分固定不变的条件下，研究4%，6%，8%的包衣增重量对药物Qn的影响.

(5)释药孔径 在其他辅料保持不变的基础上，研究0.5，0.7，1.0 mm的释药孔径对药物Qn的影响.

(6)桨转速 在其他辅料保持不变的基础上，考察60，80，100 r/min的搅拌桨转速对药物Qn的影响.

1.2.4 数据处理根据“1.2.3”项实验所得到的最优处方，重复制备3批样品，并测定药物Qn，同时用Origin9.0软件对释药曲线进行拟合，以确定THP渗透泵片的最佳拟合模型.

2 结果与分析

2.1体外释放度的考察

2.1.1 释放介质的选择通过“1.2.2”项实验可得到饱和溶解度的实验数据，THP在蒸馏水、pH=1.2的盐酸溶液、pH=2的盐酸溶液、pH=4.5的PBS溶液、pH=5.5的PBS溶液以及pH=6.8的PBS溶液中，其饱和溶解度分别为0.028 7，0.186 9，0.170 3，0.168 4，0.159 9，0.035 4 mg/mL，因此，本实验选用了pH=1.2的盐酸溶液，并以其作为该片剂的释放介质.

2.1.2 线性考察根据“1.2.2”项实验数据所制得的标准曲线方程：A=0.014 3C+0.011 8，r=0.999 9，结果表明，延胡索乙素在10～50 μg/mL的范围内与A值的线性关系良好.

2.2释药影响因素的考察

2.2.1 助悬剂的种类不同的助悬剂会对药物的Qn值产生显著的影响，由表1可知，HPMCK4M和PEO-N80作为助悬剂时，THP渗透泵片的药物释放曲线符合零级释放方程，但HPMCK4M作为助悬剂时，药物Qn较低，片剂释药效果较差，故选择药物累积释放度较高的PEO-N80作为助悬剂，结果如图1所示.

表1 不同助悬剂累积释放度曲线与零级方程拟合度(n=6)

2.2.2 增塑剂(DEP)的用量由图2可知，随着DEP用量的增加，药物的累积释放度也有所增加，但幅度不大，这说明包衣材料中DEP的用量对片剂的释放度未产生显著性影响；但为了提高包衣材料的可塑性能和机械性能，所以将其质量设定为10%的CA质量.

2.2.3 致孔剂的种类和用量由表2和图3可知，致孔剂的种类和用量会对药物Qn产生显著性影响.通过表2可知，用PEG400所制备的THP渗透泵片的药物释放曲线与零级方程的拟合度最高，这说明PEG400所制备的THP渗透泵片的释药效果最好.从图3可知，随着PEG400用量的增加，药物的Qn明显增大；当PEG400的质量为CA质量的30%时，药物的Qn最大，释药效果最佳.

2.2.4 包衣增重量从图4可知，包衣增重量会对药物Qn产生显著性的影响，在4%～8%的范围内，包衣膜增重量越小，药物的Qn增加越明显；当包衣膜增重6%时，药物的Qn较高，且其与零级方程的拟合度最大，结果见图4和表3.

2.2.5 释药孔径如图5所示，在0.5～1.0 mm的范围内时，释药孔径的规格对药物Qn有很大的影响.当孔径为0.5 mm时，药物的Qn最高，THP渗透泵片的释药效果最好，且其与零级方程的拟合度最高，结果见图5和表4.

表2 不同致孔剂种类的累积释放曲线与零级方程的拟合度(n=6)

表3 不同包衣增重量的累积释放度曲线与零级方程的拟合度(n=6)

不同包衣增重/%r40.976180.98

表4 不同释药孔径累积释放度曲线与零级方程拟合度(n=6)

2.2.6 桨转速通过研究发现，桨转速对药物Qn无显著性的影响，结果如图6所示，因此选用的转速为60 r/min.

2.3处方确定通过对释放度单因素进行的考察和对其结果所进行的综合分析，确定THP渗透泵片的最优处方如下表5.

表5 THP渗透泵片的最优处方

处方组分药物名称处方含量片芯主药延胡索乙素40mg载体PEG600080mg助悬剂PEON8060mg崩解剂富马酸72mg崩解剂碳酸氢钠104mg润滑剂PEG60004mg润滑剂滑石粉40mg黏合剂w=5%PVPk30无水乙醇溶液适量包衣液包衣材料CA40g致孔剂PEG40012mL增塑剂DEP4mL包衣溶剂丙酮944mL

2.4释药模型的拟合由表6可见，三批样品的药物释放曲线均遵从零级释放方程(r>0.99)，达到了预期的实验设计要求.

表6 释药曲线的拟合方程表

3 讨 论

THP在水中的溶解度[16]为24.96 μg/mL，属于难溶性药物，在制备渗透泵片的过程中需要解决药物溶解性能差以及长时间维持包衣膜内外渗透压差的难题[17-19].为此，本研究以PEG6000为载体材料来制备THP固体分散体，通过采用固体分散体技术提高了THP的溶解度，进而提高了THP的生物利用度，使其达到了制备THP渗透泵片的基本条件.实验是通过向片芯中添加助悬剂来促进延胡索乙素在衣膜内部形成混悬液的.当进入片芯的水分逐渐增多时，助悬剂也就开始发挥其助悬作用，即遇水后其迅速润湿和溶胀，并与THP形成具有一定黏度的均匀混悬液，然后，在泡腾剂所产生的气压和助悬剂的溶胀压力下，延胡索乙素混悬液从释药孔里被持续地和恒速地释放出来.此方法不仅对所选的药物没有选择性，而且它还能使药物被释放得更彻底，所以在实验中取得的效果比较好.

选择适合的助悬剂能使渗透泵片达到零级释药的效果.本实验之所以以PEO-N80作为助悬剂，这是因为PEO-N80的溶胀度较大，其遇水后能很快溶胀，并溶解在水中，同时在此过程中形成一定的渗透压和溶胀压，从而将THP沿着致孔剂留下的孔径推出包衣膜，此外，PEO-N80还发挥了助悬作用，它使THP在片芯内充分混匀，避免了THP沉降到片芯底部，从而共同促进了药物的释放.丁雪鹰等[20]亦曾经报道过，PEO作为助悬剂时，其遇水后会迅速润湿和溶胀，且可以与药物形成均匀的混悬液，然后在助悬剂的渗透压和溶胀压下，可将混悬液从释药孔径里持续地和恒速地释放出来，从而促进药物的释放.以上研究均表明，选择合适的助悬剂可以提高渗透泵片的释药效果.

包衣膜的组成对制剂的释药行为影响较大，通过向衣膜中添加一定量的水溶性致孔剂，可以增加包衣膜的水分通过率，从而提高释药效果.这是因为当水分接触到包衣膜表面时，衣膜上的致孔剂会遇水溶解，并在原位形成很多可供水分和药物通过的孔道，这样水分会不断向片芯处输入，当进入片芯的水量增多时，它可将片芯中的THP溶解，然后THP在包衣膜内外渗透压差的作用下会通过膜上所形成的孔道持续释放，从而起到促进药物释放的作用.最常用的致孔剂是聚乙二醇类，通过实验发现，聚乙二醇的相对分子质量越大，其疏水效果越明显，因此，当进入片芯的水量减少时会导致药物的释放速率减慢，所以，本研究选择了PEG400并以其作为致孔剂.通过单因素实验发现，当衣膜处方中PEG400的用量增加时，药物的Qn会增加，其原因如下：PEG400遇水会溶解，并在原位形成可供水分和药物通过的孔道；当PEG400的用量增加时，孔道数量会增多，包衣膜的水分通过率也会随之增大；而且这些孔道并不相通，这等同于包衣膜变薄了，这样药物扩散所需的距离就变短了，从而提高了药物的释放速率；另外，PEG400中的羟基能与水分子结合而形成氢键，当PEG400用量增大时，衣膜上的水合作用会增强，致使包衣膜的水分通过率增大，从而促进了药物的释放.王娟等[21]在渗透泵片的制备过程中亦发现，向衣膜处方中添加PEG400可以提高片剂的释药效果，并且随着PEG400用量的增加，药物释放速率会显著提高，本研究结果也证实了，当衣膜处方中PEG400的用量增加时，药物的Qn也会随之增大.

包衣增重量是衡量衣膜厚度的指标，而衣膜厚度又与片芯的水化速率密切相关，进而影响片剂的释药性能.包衣增重量增加时，衣膜的厚度也会随之增厚，水分向膜内的渗透率会降低，水分渗透量亦减少，从而导致药物向膜外扩散的速率减慢.虽然包衣增重量越小，药物的Qn越大，但考虑到需要保持药物恒速地释放，因此，本实验将包衣增重比例设定为6%，在此条件下的THP渗透泵片的释药效果较好，且其与零级方程的拟合度最高.王娟等[21]亦曾经报道，片剂的释药性能与包衣增重量密切相关；韩晓等[22]在制备渗透泵片的过程中也发现包衣增重量对制剂的释药效果有显著性的影响.上述研究均表明，包衣增重量对渗透泵片的释药效果有显著性的影响，因此，选择合适的包衣增重量可以提高片剂的释药效果.

研究表明，释药孔径的规格是影响制剂释药效果的主要因素，因此选择适当大小的释药孔径有利于THP从释药孔中释放出来，从而提高药物的Qn.通过实验最终确定了THP渗透泵片的释药孔径为0.5 mm，因在此条件下的制剂释药效果最好，且其与零级方程的拟合度最高，对此，刘龙孝等[19]亦曾经报道，适当大小的释药孔径可以提高制剂的释药效果.以上研究均表明，释药孔径的规格对渗透泵片的释药行为有显著性的影响，因此选择合适的释药孔径可以提高渗透泵片的释药效果.

所以，综合考虑各方面的因素，最终确定了THP渗透泵片的最优处方，并根据最优处方重复制备了三批样品，这三批样品均遵从零级释放方程(r>0.99)，达到了预期的实验要求.另外，THP渗透泵片的制备方法安全可靠、工艺简单，适合于工业化生产，而且它对其他难溶性药物渗透泵片的研究、开发和产业化具有一定的意义.

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PreparationandinVitroEvaluationofTetrahydropalmatineMonolayerOsmoticPumpTablets

Huang Yu1, Fu Cong2, Xue Bing2, Wang Li2

(1. The Ocean College, Hainan University, Haikou 570228, China;2. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

In order to improve the biodiversity of the insoluble drug tetrahydropalmatine (THP), solid dispersion technology was used to improve the solubility of THP, and the effervescent technology was used for the osmotic pump to provide drug release power. The integrated use of osmotic pump technology was used to prepare tetrahydropalmatine monolayer osmotic pump tablets (THP osmotic pump tablets). The single factor experiment was performed to obtain the best prescription technique, and theinvitrorelease curve of the best prescription was modeled. The results showed that the type of suspending agent, the type and amount of porogen, the weight of coating and the release pore size affect the release behaviour of THP osmotic pump tablets greatly, however, the amount of plasticizer and the speed of propeller had no significant effects on the release behaviour of THP osmotic pump tablets. There were obvious zero-order release characteristics of the THP osmotic pump tablets prepared by best prescription process,r=0.9947, which meet with the requirements of controlled release preparation. The conclusion can be drawn that the production method of THP osmotic pump tablets is safe and reliable, simple and suitable for industrial production, and the method provides new ideas and research stratdgy for the preparation of other insoluble drug osmotic pump tablets.

tetrahydropalmatine; solid dispersion; monolayer osmotic pump tablets

2017-10-09

哈尔滨商业大学2017年研究生创新科研资金项目(YJSCX2017-446HSD)

黄瑜(1992-)，女，海南海口人，海南大学海洋学院2014级硕士研究生，E-mail：hyhnhk@163.com

王立(1975-)，女，辽宁辽阳人，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向：中药新剂型新制剂，E-mail：kurb521@126.com

1004-1729(2017)04-0337-08

R944.4

ADOl10.15886/j.cnki.hdxbzkb.2017.0052