2012 – 2016年我院碳青霉烯类抗菌药物应用及与细菌耐药的相关性分析

徐德铎，陈险峰，张 莉，周 洵，金晓玲，陶 霞（.第二军医大学长征医院药材科，上海 00003；.第二军医大学长征医院实验诊断科，上海 00003）

碳青霉烯类抗生素是非典型β-内酰胺类广谱抗生素，相继有亚胺培南/西司他丁钠、帕尼培南/倍他米隆、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南等品种开发上市[1]。碳青霉烯类的结构特点使该类化合物与经典的β-内酰胺类抗生素相比具有更广的抗菌谱、更强的抗菌活性，并且对β-内酰胺酶具有高度的稳定性。因此其对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性，对头孢类耐药菌仍可发挥优良抗菌作用，是治疗危重感染或初始抗菌药物治疗失败的复杂感染的常用抗菌药物之一[2]。

为了解碳青霉烯类抗菌药物的应用现状以及与细菌耐药变化的关系，笔者对本院2012 – 2016年该类药物的消耗情况进行统计和分析，并结合目前临床微生物标本分离率较高的四种革兰阴性菌对碳青霉烯类的耐药率发展趋势进行相关性分析和评价，以期为管控抗菌药物、控制耐药菌发展和临床合理用药提供重要的信息和依据。

1 资料与方法

1.1 医院情况

我院是集医疗、教学、科研为一体的综合性三级甲等医院，以骨科、神经外科、肾内科、泌尿外科、整形外科和急救科为特色优势学科，实际开放床位1400余张，每年手术量3万余台，出院6.7万余人次。

1.2 资料来源

从医院信息系统调取我院2012 – 2016年所有抗菌药物的消耗量和消耗金额，进行汇总，并对碳青霉烯类抗菌药物进行专项分析。耐药数据来源于本院微生物检验室2012 – 2016年的细菌耐药监测结果，本文主要研究鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对亚胺培南/西司他丁钠的耐药率变化。

1.3 方法

用药金额：分别统计每种碳青霉烯类抗菌药物每年的消耗金额（万元）、金额占比（%）和年增长率（%），汇总每年所有碳青霉烯类以及全部抗菌药物的消耗金额，并计算碳青霉烯类占全部抗菌药物消耗金额的比例（%）。

用药频度（DDDs）：DDDs =抗菌药物消耗剂量/DDD/100，限定日剂量（DDD）根据WHO推荐的值，未收载的依据《中华人民共和国药典临床用药须知》[3]和药品说明书。计算每种碳青霉烯类抗菌药物的DDDs，汇总碳青霉烯类总的DDDs和全部抗菌药物的DDDs，以及碳青霉烯类占全部抗菌药物DDDs的比例。

病原菌耐药率和碳青霉烯类使用频度占比的相关性分析：利用SPSS22.0，采用线性回归的方法，对五年来鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南/西司他丁钠的耐药率与碳青霉烯类的使用频度占比进行相关性分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 碳青霉烯类抗菌药物销售金额分析

2012 – 2016年，碳青霉烯类抗菌药物总的消耗金额持续增长，但在2013年之后增速有所放缓。在占全部抗菌药物消耗金额的比例上，2013年为历年最低，2016年也有所降低，其它年份基本稳定。在各品种构成比上，亚胺培南/西司他丁钠历年占比最高；比阿培南在2013年进入医院后占比基本稳定，2016年出现较大幅度增长；而帕尼培南/倍他米隆的占比在2013年达到了最高，其后逐年降低。结果见表1（*2012年为美罗培南，2013年我院抗菌药物目录调整，更换为比阿培南）。

2.2 碳青霉烯类抗菌药物使用频度分析

2012 – 2016年，碳青霉烯类抗菌药物的总使用频度逐步增长，与消耗金额的增长趋势基本一致；在占全部抗菌药物使用频度的比例中，2013年稍微下降，其后一直增长。在品种构成比上，各品种变化趋势与其消耗金额的变化趋势一致。结果见表2（*2012年为美罗培南，2013年我院抗菌药物目录调整，更换为比阿培南）。

表1 2012 – 2016年碳青霉烯类抗菌药物消耗金额分析Tab 1 The consumption fee analysis of carbapenem antibiotics from 2012 to 2016

表2 2012 – 2016年碳青霉烯类抗菌药物使用频度分析Tab 2 The DDDs analysis of carbapenem antibiotics from 2012 to 2016

2.3 病原菌耐药率和碳青霉烯类抗菌药物使用的相关性分析

大肠埃希菌对碳青霉烯类保持高度敏感；铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的耐药率在2012 – 2015年呈现波动性降低之后，2016年出现快速增长；鲍曼不动杆菌耐药率逐年增长，已经呈现了严重耐药的趋势。

鲍曼不动杆菌的耐药率与碳青霉烯类使用频度占比之间呈显著的正相关，相关系数r= 0.888，P＜0.05。铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐药率与碳青霉烯类的使用频度占比之间的相关系数均小于0.5，P值均大于0.05，相关性无显著性意义。详见表3。

表3 4种革兰阴性菌对碳青霉烯类的耐药率及与使用频度占比的相关性Tab 3 The drug-resistance rates of four gram-negative bacteria to carbapenems and its correlation to the DDDs

3 讨论

3.1 碳青霉烯类抗菌药物的应用

多个地区的调查研究结果表明，自2007年以来，碳青霉烯类抗菌药物的消耗均呈快速增长趋势，并以亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南和比阿培南为主[4]。我院自2012年实施抗菌药物分级管理后，碳青霉烯类使用占比在2013年有明显的降低，但是近年来医院收治人数和重症感染疾病不断增加，碳青霉烯类的使用占比呈增长趋势。品种构成上亚胺培南/西司他丁保持了传统的优势，新一代的比阿培南因对肠道杆菌和绿脓杆菌的活性强于亚胺培南，且具有对DHP-1稳定及血浆消除半衰期长的特点[5]，临床应用逐渐增多，其相对较低的价格，使碳青霉烯类总的消耗金额在全部抗菌药物费用中的比例基本稳定。

3.2 碳青霉烯类的耐药问题与使用频度之间的关系

研究表明，OXA-23型碳青霉烯酶在鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药中起着重要作用，且存在科室内部和科室间的交叉感染[6]，国外有研究显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率与碳青霉烯类抗菌药物的消耗呈显著正相关[7]。本文的相关性分析结果也表明，碳青霉烯类的使用对鲍曼不动杆菌耐药性影响较大，自2012 – 2015年来鲍曼不动杆菌的耐药率不断增长，但在严重耐药的形势下，临床上明确鲍曼不动杆菌感染后就不再使用碳青霉烯类抗菌药物，所以2016年的耐药率稍有下降。因此，加强碳青霉烯类的应用监管，将有助于减缓鲍曼不动杆菌的耐药。

肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的主要机制为携带blaNDM-1和blaKPC-2两种碳青霉烯酶基因，而铜绿假单胞菌的耐药与产生VIM型碳青霉烯酶、OprD2缺失等机制有关[8]。国内有研究表明，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药与头孢匹罗的使用正相关，与哌拉西林他唑巴坦的使用负相关[9]。本文的分析结果表明，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐药性受碳青霉烯类使用的影响不显著，这些细菌的耐药可能受手卫生、病区消毒、院外输入耐药菌等因素的影响较大。从监测情况来看，肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的耐药率在2016年出现较大幅度的反弹，原因可能与地区耐药水平升高，院外输入性感染增多有关。对于这些细菌耐药的控制，除了要加强碳青霉烯类的合理应用，还应严格控制院内感染的危险因素。

4 小结

近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物在临床的广泛应用，革兰阴性菌对其耐药率不断上升，尤其是鲍曼不动杆菌的耐药现象严重，耐药菌感染的临床治疗难度不断增加。耐药菌感染增多是抗菌药物选择压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播等共同作用的结果[10]，因此我们必须加强碳青霉烯类抗菌药物在临床应用的监测，严格使用指征，提高病原菌标本的送检率，并加强医院感染管理，有效遏制耐碳青霉烯类革兰阴性菌的传播，减少耐药菌感染。

[1] Papp-Wallace KM, Endimiani A, Taracila MA,et al.Carbapenems: past, present and future[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(11): 4943-4960.

[2] 《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则：2015版[M].北京：人民卫生出版社，2015：41-42.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知化学药和生物制品卷[M].北京：中国医药科技出版社，2011：623-777.

[4] 许亚洲，曹加.南京34家医院近几年碳青霉烯类抗菌药物使用趋势[J].中国抗生素杂志，2015，40（6）：451-458.

[5] 韦凤华，梁河，钟丽球.新一代碳青霉烯类抗生素比阿培南临床研究进展[J].中国药业，2016，25（1）：126-128.

[6] 陈璐，李凌竹，冷应蓉，等.重症监护病房医院感染耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐药基因的研究与分析[J].中国药物应用与监测，2016，13（1）：52-55.

[7] Mascarello M, Simonetti O, Knezevich A,et al. Correlation between antibiotic consumption and resistance of bloodstream bacteria in a University Hospital in North Eastern Italy, 2008 –2014[J]. Infection, 2017, 45(4): 459-467.

[8] 杨刚，尹宁.革兰阴性杆菌对碳青霉烯类药物耐药机制的研究进展[J].国际检验医学杂志，2016，37（2）：226-229.

[9] 徐小芳，王蓉，叶顾萍，等.肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物使用强度的相关性研究[J].中国药物应用与监测，2016，13（1）：44-47.

[10] 王明贵.广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识[J].中国感染与化疗杂志，2017，17（1）：82-92.