利伐沙班在心房颤动射频消融术围术期患者的应用及安全性探讨

赵丽旦，戴红艳，管军

（青岛大学附属青岛市市立医院，青岛266000）

利伐沙班在心房颤动射频消融术围术期患者的应用及安全性探讨

赵丽旦，戴红艳，管军

（青岛大学附属青岛市市立医院，青岛266000）

大量的流行病学调查显示，心房颤动（房颤）的发病率呈明显升高的趋势。新型口服抗凝药利伐沙班在非瓣膜性房颤患者预防脑卒中和血栓栓塞事件中的应用已有充分的临床证据，但在房颤射频消融术围术期的应用方法及其安全性还缺乏充分证据。近年来，房颤射频消融术围术期的患者如何更好地应用利伐沙班，使用多大剂量及如何使用才能在预防血栓栓塞、降低出血风险方面既安全又有效已是国内、外研究热点。

心房颤动；利伐沙班；射频消融术

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，其总的发病率为5.5%，在年龄≥85岁的人群中发病率可达17.8%［1］。房颤可降低患者的生活质量，增加脑卒中、心力衰竭、痴呆及死亡的风险［2-3］。射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）已经越来越多地应用于房颤的患者，特别是具有临床症状且在使用了抗心律失常药物治疗后仍然复发的房颤患者［4］。心脏节律协会指南指示：RFA推荐用于已经使用了至少一种抗心律失常药物而无效的有症状的阵发性房颤患者（Ⅰ级推荐）；用于还未使用抗心律失常药物的有症状的阵发性房颤患者（Ⅱ级推荐）；及用于使用了至少一种抗心律失常药物而无效的有症状的持续性房颤患者（Ⅱa级推荐）［5］。2005年欧美研究数据显示，临床中房颤患者RFA的使用率每年增长15%［6］。而RFA围术期最常见且危害最大的并发症是血栓栓塞，因此，其围术期抗凝药的使用极其重要。

传统口服抗凝药如华法林RFA围术期的应用已经比较成熟，但因其必须严密监测国际标准化比值（INR）至安全范围2.0～3.0来调整用药剂量，临床应用繁琐，需反复抽血化验凝血酶原时间（PT）-国际标准化比值，很多患者难以坚持而影响其用药效果。近年来研究发现新型口服抗凝药（NOACs）可克服这一缺点，且其在非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞中应用的安全性及有效性已经得到证实，但在RFA围术期的应用还缺乏标准化的应用方案［7-8］。其中Xa因子抑制剂-利伐沙班，可选择性地阻断Xa因子的活性位点，不影响血小板聚集，无需进行常规凝血功能指标检测，于2011年11月份证实可用于非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞［7］，具有一定的优越性。因此，本文旨在讨论利伐沙班在房颤RFA围术期应用策略方面的研究进展，以期为其在临床工作中的安全应用提供参考。

1 利伐沙班的应用

利伐沙班直接抑制游离和结合的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速，2～4 h达血浆峰值浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性。临床上常用剂量有10 mg、15 mg、20 mg，且10 mg口服的绝对生物利用度为80%～100%；15 mg和20 mg与餐同服，几乎完全吸收［9］。现将其不同剂量在临床中的具体应用总结如下4点。（1）择期髋关节或膝关节术后静脉血栓栓塞（VTE）的预防：利伐沙班10 mg/d，术后6～10 h开始服用，髋关节术持续服用5周，膝关节术持续2周［10-12］；（2）急性或长期静脉血栓栓塞［包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞］患者：前21 d应用的初始剂量为15 mg 2次/d，后以20 mg/d的剂量维持服用，有出血风险的肾功能损害患者可调整至15 mg/d［13-14］；（3）非瓣膜性房颤预防血栓栓塞并发症：口服剂量20 mg/d，中重度肾功能损害（肌酐清除率＜50 mL/min）者可调整至 15 mg/d［7，15］；（4）心肌标志物增高的急性冠脉综合征患者死亡及心肌梗死的发生应用（仅在欧洲）［16］。

2 国外利伐沙班应用研究

2.1 利伐沙班在心房颤动射频消融术围术期常用安全剂量

在年轻健康的志愿者实验研究显示，利伐沙班清除半衰期是5～9 h，与剂量无关，这表明利伐沙班的服用方法可以是2次/d；而在老年人群中的研究显示，其半衰期可延长至 11～13 h，服用方法选为 1次/d［18-19］，并有相关数据证实1次/d服用方法较2次/d在药物作用疗效与出血风险利弊平衡方面更有优势。

依据VTEⅡ期治疗研究结果，非瓣膜性房颤的患者利伐沙班的使用剂量是20 mg/d［20-21］。这些研究评估的利伐沙班在非瓣膜性房颤抗凝作用中即安全又有效的最小剂量为20 mg/d，它与较大剂量的利伐沙班相比，在预防血栓栓塞方面有相似的有效性，但在降低出血风险方面却更胜一筹。因此，结合房颤患者的年龄高风险及常见并发症，上述使用剂量及使用频次的利伐沙班可认为是能够达到最佳疗效及安全性的最优选择［22］。利伐沙班的用药，约2/3通过代谢降解，其中一半通过肾脏排出，肾功能损害程度可影响其量效，因此，利伐沙班临床应用剂量依据肾功能损害程度做不同调整。ROCKET-AF研究［23］是一项大型多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究，研究固定剂量的利伐沙班（20 mg/d，肌酐清除率在30～49 mL/min的患者15 mg/d）与调整剂量的华法林（调整剂量至国际标准化比值2～3）在有中高危风险的非瓣膜性房颤患者中预防卒中与非神经系统血栓栓塞的疗效差别。其剂量选择依据ROCKET-AFⅢ阶段研究的实验数据，肾功能正常或轻度受损（肌酐清除率≥50 mL/min）患者利伐沙班口服剂量为20 mg/d，肾功能中度受损（肌酐清除30～49 mL/min）患者口服剂量可至15 mg/d是安全有效的，见图1。

图1 利伐沙班血浆浓度-模拟房颤人群的时间分布［26］

2012年，Amara等［17］研究了 60例有过房颤病史的患者［62.3%为男性，年龄为（69.2±9.7）岁；房颤血栓危险度（CHA2DSVASc）评分为（2.44±1.46）分；房颤出血评分系统（HAS-BLED）评分为（1.14±0.7）分］，评估围术期血栓栓塞及出血事件的发生率，结果显示利伐沙班组与达比加群组在血栓栓塞及出血方面比较，差异无统计学意义（P＞0.01），证实了利伐沙班在RFA围术期预防血栓栓塞事件及降低出血风险的安全性及有效性，但该研究样本量较小，有一定局限性。

2012年至2013年，Dillier等［25］选取了544位行RFA的房颤患者［年龄为（63±10）岁］，并将其根据性别、年龄及房颤类型进行配对分组，其中272例患者在RFA围术期连续使用20 mg/d利伐沙班，对于肌酐清除率＜50 mL/min的患者给予15 mg/d利伐沙班；另272例患者为一组，给予连续口服维生素K拮抗剂苯丙香豆醇并使其国际标准化比值达标至2～3。两组均在RFA前4周开始连续服用上述两种口服抗凝剂，在RFA期间静脉注射肝素使活化凝血时间至270～300 s，术后24 h后开始服用上述剂量的利伐沙班或苯丙香豆醇，持续至3个月以上。评估的安全终点事件是出血并发症（包括主要出血事件、次要出血事件）、血栓栓塞并发症及死亡事件的发生。结果显示：两组均没有血栓栓塞并发症和死亡事件的发生。两组主要出血并发症发生率相似（利伐沙班组有1例心包压塞事件发生，苯丙香豆醇组有1例腹股沟血肿事件发生并行输血治疗）；两组次要出血事件发生率相似（利伐沙班组20：271，发生率为7%；苯丙香豆醇组33：272，发生率为12%；P=0.08）。因此得出结论，房颤RFA的患者，围术期连续应用20 mg（肌酐清除率＜50 mL/min的患者15 mg）剂量的利伐沙班有着与连续应用苯丙香豆醇相似的安全性，是可行的。

2.2 利伐沙班在心房颤动射频消融术围术期的应用方法

如前述，ROCKET-AF（比较每天1片口服Xa因子直接抑制剂利伐沙班与维生素K拮抗剂预防房颤患者发生卒中和栓塞作用的试验）研究证实房颤RFA华法林与利伐沙班抗凝应用在血栓栓塞与出血风险的有效性与安全性无明显差异。然而，此研究中在RFA利伐沙班组患者中有只有一半的患者是在手术当天开始服用利伐沙班，至于围术期利伐沙班的具体抗凝策略还缺乏充分的依据及询证医学研究。

Eitel等［26］选取了从2010年7月至2012年6月行房颤RFA的患者，对其围术期使用新型口服抗凝剂利伐沙班应用及安全性进行研究，利伐沙班组患者予以术晨口服20 mg利伐沙班，术后晚上再以20 mg/d剂量维持服用。观察显示此组患者在围术期无任何并发症发生。但此次研究利伐沙班组选取样本量少（仅13例），尚有一定局限性。

2012年1月至2013年3月 Lakkireddy等［27］针对利伐沙班在RFA围术期具体应用方法做了一项多中心、大型、前瞻性研究。该研究选取了642例年龄在（63±10）岁的阵发性房颤患者，并按年龄、性别配对平均分为两组。利伐沙班组在RFA前至少30 d开始持续服用20 mg/d（315例）或15 mg/d（6例）的利伐沙班，晚饭后服用，规律用药至手术前1天晚上。此组患者未采用肝素或低分子肝素桥接治疗，于术后当天晚上重新开始用药。华法林组连续应用华法林调整剂量至国际标准化比值达标至2.0～3.0。两组研究结果相比较，血栓栓塞与出血并发症风险的发生率差异无统计学意义（P=0.457），结果分别为22（6.8%）和27（8.4%）。即房颤行RFA患者，利伐沙班连续用药在围术期预防血栓栓塞及出血并发症，与华法林一样安全有效。但该项研究对术前具体停药时间未做详细阐述。

Kim等［30］研究提出，已开始服用新型口服抗凝药利伐沙班行消融术的患者，在术前36 h开始停药，在术后当晚或次日清晨继续服药的连续用药方案是安全有效的。

利伐沙班在房颤RFA围术期应用方法研究大多数是与传统口服抗凝药如华法林应用相对比设计研究，证明连续用药的有效性，关于利伐沙班在围术期连续用药与间断用药直接对比实验欠缺。且大多数实验针对人群为阵发性房颤患者，对于具体不同类型房颤患者围术期利伐沙班不同应用策略研究缺乏。

3 国内研究

国内对利伐沙班在RFA围术期针对中国人群的应用策略研究目前还比较欠缺。利伐沙班临床应用中国专家建议［9］指出：对房颤患者行消融术复律之前，应口服抗凝药至少3周，对于服药依从性好的患者，利伐沙班可安全有效替代华法林，且消融术后至少抗凝2个月。章玲等2012年3月至2015年1月选取了阵发性或持续性房颤患者共74例，并随机分为两组，利伐沙班组术后予利伐沙班10 mg/d，华法林组予华法林2.5 mg/d并据国际标准化比值水平调整剂量达标至2.0～3.0。两组均在术前给予低分子肝素40 mg皮下注射连续3 d，至术前12 h停用。连续观察90 d，结果显示两组患者均无死亡，利伐沙班组有短暂性脑缺血发作1例，无缺血性卒中，外动脉栓塞1例；对照组缺血性卒中1例，无外周动脉栓塞。两组均未出现严重出血，两组患者牙龈出血各1例，华法林组皮肤出血1例，利伐沙班组血尿1例；实验结果显示两组卒中风险及出血风险差异无统计学意义（P＞0.05）［29］，提示消融术围术期此利伐沙班用法安全可行。另有国内学者做了房颤导管消融术予以10 mg每天2次的或20 mg/d的利伐沙班与3～6 mg的华法林用药对比研究，结果显示华法林组与利伐沙班组血栓栓塞事件发生率分别为0/100、3/57，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；两组出血事件分别为11/100、3/57，差别无统计学意义（P＞0.05）［30］。但对于中国人群房颤患者行RFA围术期利伐沙班的具体用量及用法尚无统一定论，仍需大量多中心、前瞻性大型研究及循证医学证据。

综上所述，国外研究表明房颤患者行RFA围术期利伐沙班20 mg或15 mg剂量连续用药，其安全性及有效性不低于传统口服抗凝药，可作为替代治疗方案。由于人种、体质量等各方面差异，对于国内人群利伐沙班服用方法仍需要做更多的研究。

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R541.7

A

1007-9688（2017）06-0800-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.43

赵丽旦（1990-），女，住院医师，研究方向为冠心病与房颤的诊疗。

管军，E-mail:guanjun@medmail.com.cn

2016-10-07）