替格瑞洛对ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗后血小板功能及炎性指标的影响△

张骏，杨小利，王红勇

（第三军医大学大坪医院野战外科研究所心血管内科，重庆400042）

替格瑞洛对ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗后血小板功能及炎性指标的影响△

张骏，杨小利，王红勇

（第三军医大学大坪医院野战外科研究所心血管内科，重庆400042）

目的观察替格瑞洛对ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后血小板功能及炎性指标的影响。方法以经PCI治疗的STEMI患者为研究对象，随机分为氯吡格雷组和替格瑞洛组。检测治疗前及治疗后24 h、7 d、28 d血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）和P2Y12反应单位（P2Y12 reaction units，PRU）及相关炎性指标包括C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）浓度；随访30 d，记录主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率及出血事件发生情况。结果治疗后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛组PAR及PRU均显著低于氯吡格雷组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组PCI治疗后24 h炎性指标（CRP和IL-6）达到峰值。治疗后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛组CRP和IL-6浓度均低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后随访30 d，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组MACE发生率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论替格瑞洛可显著改善STEMI患者PCI治疗后血小板功能和降低炎症水平，提高近期临床预后，而不增加出血风险，值得临床进一步推广运用。

替格瑞洛；ST段抬高型心肌梗死；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；血小板功能；炎症指标

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是由于冠状动脉内不稳定斑块破裂，激活血小板，导致血栓形成，引起心肌缺血坏死［1］。经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是STEMI的主要治疗手段之一，但PCI治疗过程同样可引起冠状动脉内皮损伤，激活凝血系统，引起支架内血栓形成［2］。因此，STEMI患者PCI治疗前及治疗后抗血小板治疗，是降低血栓形成，改善患者临床预后的关键。相关研究证实，炎性反应参与了动脉粥样硬化疾病的发生、发展过程，其可促进斑块破裂，激活血小板，导致血栓形成［3］。替格瑞洛作为一种新型的P2Y12受体抑制剂，相对于氯吡格雷，其具有起效快、不易形成药物抵抗、可逆性地抑制血小板功能等优点［4］。本研究旨在探讨替格瑞洛对STEMI患者PCI治疗后血小板功能及炎症指标的影响，以期为改善STEMI患者临床预后提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2013年5月至2015年12月在第三军医大学大坪医院心内科收治的行急诊PCI治疗的STEMI患者220例，其中，男134例，女86例，年龄（58.2±10.6）岁。按入院顺序将患者按随机数字表法分为替格瑞洛组（110例）和氯吡格雷组（110例）。纳入标准：所有心肌梗死患者诊断均符合世界卫生组织（WHO）和世界心脏联盟（WHF）的相关标准［5］；具体包括如持续性胸痛＞30 min，硝酸甘油含服不缓解；心电图相邻两个或两个以上相邻导联ST段抬高≥0.1 mV，T波倒置；心功能KillipⅠ～Ⅲ级。排除标准：入院时已无行急诊PCI治疗的指征；心功能Killip分级为Ⅳ级；近期使用氯吡格雷及替格瑞洛之外的其他抗血小板药物治疗的患者；合并严重肝及肾功能不全的患者；1年内有过PCI治疗或冠状动脉旁路移植术的患者；有血小板功能异常或血小板减少病史的患者；有氯吡格雷、替格瑞洛及阿司匹林过敏或禁忌的患者；有消化道出血及脑卒中病史的患者。两组在基线水平方面如性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究得到本院伦理委员会批准，同时所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有入院患者均在服用阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛负荷剂量前采血，监测基线的血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）、P2Y12反应单位（P2Y12 reaction units，PRU）及相关炎性指标。氯吡格雷组治疗前口服氯吡格雷（波立维，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司）300 mg及阿司匹林（拜耳医药保健有限公司）300 mg。替格瑞洛组治疗前口服替格瑞洛（倍林达，阿斯利康制药公司）180 mg及阿司匹林300 mg。立即行急诊PCI治疗，患者就诊到球囊扩张时间均＜90 min。术中应用普通肝素常规抗凝（60 U/kg）。治疗后氯吡格雷组给予口服氯吡格雷75 mg/d，口服12个月；替格瑞洛组每天口服替格瑞洛90 mg，早晚各1次，口服12个月。所有患者治疗后给均予盐酸替罗非班静脉注射，阿司匹林、他汀类药物口服和低分子肝素皮下注射，酌情使用硝酸酯类。

1.3 指标检测

血小板功能检测：治疗前及治疗后24 h、7 d、28 d空腹抽取患者静脉血2份，留置在抗凝真空管内，1份于2 h内采用比浊法检测二磷酸腺苷（ADP）诱导的PAR；1份用于检测PRU。炎性指标的检测：检测各组患者治疗前及治疗后24 h、7 d、28 d血清炎性指标包括白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等。上述指标检测均采用酶联免疫吸附（ELISA）法，试剂盒由武汉博士德生物技术有限公司提供，操作步骤严格遵循试剂盒说明书。

1.4 临床预后及出血事件发生率

观察两组患者PCI治疗后短期（30 d）内出现主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率，包括急性心肌梗死、心源性死亡及顽固性心绞痛等。出血事件（轻微出血、小出血、主要出血）发生率：根据心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）出血评分标准将出血分为轻微出血，临床可见出血伴血红蛋白浓度下降＜3 g/dL；小出血，临床可见出血伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dL；重度出血，颅内出血或明显出血致血红蛋白下降≥5 g/dL。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验。计数资料以［n（%）］表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组体质量指数［（25.3±4.2）kg/m2vs.（25.1±4.6）kg/m2，P=0.96］、原发性高血压（高血压）病史、糖尿病病史、高血脂病史、吸烟等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较 ［n=110，n（%）］

2.2 两组血小板聚集功能比较

治疗前两组PAR和PRU比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛组PAR和PRU均显著低于氯吡格雷组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组治疗前、后炎性指标水平比较

两组在治疗前炎性指标（IL-6、CRP）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛组血清IL-6、CRP浓度均显著低于氯吡格雷组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组治疗前、后血小板聚集功能比较 ［n=110，±s］

表2 两组治疗前、后血小板聚集功能比较 ［n=110，±s］

组别氯吡格雷组替格瑞洛组P值PAR（%）PRU（U）治疗前68.3±6.4 67.7±5.8 0.788治疗后24 h 62.1±5.2 56.5±5.4 0.041治疗后7 d 47.3±6.1 38.7±5.2 0.036治疗后28 d 38.1±6.5 27.9±5.7 0.032治疗前236.3±14.6 241.1±15.8 0.712治疗后24 h 218.1±12.3 201.3±11.1 0.043治疗后7 d 173.4±11.8 152.6±12.6 0.031治疗后28 d 142.3±11.3 115.5±12.9 0.024

表3 两组治疗前、后炎性指标水平比较 ［n=110，±s］

表3 两组治疗前、后炎性指标水平比较 ［n=110，±s］

组别氯吡格雷组替格瑞洛组P值IL-6（ng/L）CRP（mg/L）治疗前24.4±4.7 25.1±4.1 0.742治疗后24 h 38.6±3.1 34.7±3.2 0.040治疗后7 d 29.2±3.6 23.1±3.3 0.036治疗后28 d 19.2±3.2 13.9±3.7 0.030治疗前4.3±0.7 4.5±0.5 0.814治疗后24 h 6.4±0.3 5.8±0.3 0.039治疗后7 d 4.6±0.4 4.1±0.2 0.037治疗后28 d 3.4±0.5 2.5±0.4 0.027

2.4 两组PCI治疗后短期主要心血管事件发生率比较

两组经PCI治疗后随访30 d内，替格瑞洛组MACE事件包括急性心肌梗死、心源性死亡及顽固性心绞痛发生率明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组MACE发生率比较 ［n=110，n（%）］

2.5 两组出血事件发生率比较

两组均无小出血及重度出血事件发生。氯吡格雷组发生轻微出血8例，发生率为7.3%；替格瑞洛组发生轻度出血9例，发生率为8.2%，主要为牙龈、皮肤黏膜出血、黑便及肉眼血尿，两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

STEMI是由于冠状动脉内急性血栓形成，导致冠状动脉闭塞，引起相应部位心肌缺血坏死，其起病急，病情重，严重危害患者健康，具有极高的病死率。血小板聚集与黏附在STEMI患者急性血栓形成中起着重要的作用，如何有效地抑制血小板的聚集与黏附是临床治疗和提高STEMI患者预后的关键。同时，相关研究证实，炎症是急性冠状动脉综合征（ACS）的重要启动因子，参与了急性冠状动脉综合征的发生、发展过程［6］。对于STEMI患者，有效地抑制血小板聚集、黏附的同时，降低其炎症反应，可明显提高患者临床预后。

对于STEMI患者，氯吡格雷是目前临床常用的抗血小板药物，其可显著改善STEMI患者临床疗效及预后［7］。但氯吡格雷作为一种血小板P2Y12受体拮抗剂，也存在一些缺点，如氯吡格雷作为前体药物，需在肝细胞色素P450酶作用下代谢为活性产物，导致其起效慢，同时因基因多态性，该酶活性存在显著差异，导致不同患者对氯吡格雷的反应不同，甚至部分患者出现氯吡格雷抵抗现象［8］。因此，寻找新的抗血小板药物，对于STEMI患者的治疗具有重要的临床价值。替格瑞洛作为一种新型的P2Y12受体拮抗剂，其与受体的结合是可逆的，同时其本身具有活性形态，无需通过肝脏生物转化，因此，相比于氯吡格雷，其起效更快，疗效更为稳定［9］。相关研究证实，以超过18 000例急性冠状动脉综合征患者为研究对象，随访1年，观察主要终点事件包括心血管疾病引起的死亡、心肌梗死的发生率等，与氯吡格雷（300 mg顿服，75 mg/d）比较，替格瑞洛（180 mg顿服，90 mg每天两次）可显著降低主要终点事件的发生率［10］。因此，替格瑞洛在降低急性冠状动脉综合征患者心血管死亡和心肌梗死的发生率方面，较氯吡格雷更具优势。研究显示，PAR可有效地反映患者血栓形成风险，PAR越高，越易形成血栓［11］。本研究通过观察服药前、后各时间点患者血小板功能情况，结果显示替格瑞洛组在服药后PAR及PRU均显著低于氯吡格雷组，随访短期（30 d）内，替格瑞洛组MACE发生率显著低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，替格瑞洛抗血小板作用较氯吡格雷起效快，作用强，相应给患者带来的短期临床预后更好。是否替格瑞洛对STEMI患者具有较好的长期预后，因本研究样本量偏少，随访时间较短，还有待于加大样本量，延长随访时间，做进一步观察。

IL-6和CRP是反映炎症水平的重要炎性指标，IL-6可诱导肝细胞合成CRP，同时可激活T细胞及巨噬细胞，促进炎性反应的发生。本研究结果显示，治疗后24 h两组患者体内炎症水平达到最高峰，这可能与球囊扩张和支架置入对血管内膜的损伤，诱发及加重炎症反应，引起机体释放炎症因子增加有关。P2Y12受体还表达于各类炎症细胞，对炎症细胞的激活及迁移具有重要的作用，相关研究已显示，抑制P2Y12受体，具有显著的抗炎作用，促进动脉粥样硬化斑块的稳定性［12］。本研究中，两组患者PCI治疗后随着相应药物的使用，体内炎症水平呈逐渐下降趋势，其中，替格瑞洛组炎症水平较氯吡格雷组降低更明显，其抗炎作用更强，这与相应研究报道一致。虽然炎症水平与急性冠状动脉综合征患者病死率呈直接相关，但尚无证据证实，直接干预炎症水平可显著改善急性冠状动脉综合征患者的预后。

综上所述，替格瑞洛具有较氯吡格雷更强的抗血小板作用，且性能稳定，不易出现抗血小板药物抵抗。替格瑞洛在减少STEMI患者治疗后MACE发生，改善短期预后的同时不增加出血事件，还进一步降低炎性指标，具有抑制炎症的作用。但鉴于本研究样本量偏少，随访时间较短，对长期预后的观察还有待于多中心大规模的随机临床试验予以进一步分析证实。

［1］MADDER R D，PURI R，MULLER J E，et al.Confirmation of the intracoronary near-infrared spectroscopy threshold of lipidrich plaques that underlie ST-segment-elevation myocardial infarction［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2016，36（5）：1010-1015.

［2］JASKI B E，GRIGORIADIS C E，DAI X，et al.Factors associated with ineligibility for PCI differ between inpatient and outpatient ST-elevation myocardial infarction［J］.J Interv Cardiol，2016，29（4）：363-369.

［3］李康妮，韩明华.外周血管内皮功能、炎症因子与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系［J］.岭南心血管病杂志，2015，21（1）：24-27，69.

［4］冯艳林，冯艳惠.阿托伐他汀联合替格瑞洛治疗不稳定型心绞痛的临床疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2015，23（11）：62-64.

［5］杨跃进，杨进刚.第三版心肌梗死全球定义解读［J］.中国循环杂志，2012，27（4）：261-263.

［6］SAGER H B，NAHRENDORF M.Inflammation：a trigger for acute coronary syndrome［J］.Q J Nucl Med Mol Imaging，2016，60（3）：185-193.

［7］卢云飞.氯吡格雷对急性冠脉综合征患者炎性标记物的影响［J］.心血管康复医学杂志，2013，22（2）：180-182.

［8］YI X，WANG C，LIU P，et al.Antiplatelet drug resistance is associated with early neurological deterioration in acute minor ischemic stroke in the Chinese population［J］.J Neurol，2016，263（8）：1612-1619.

［9］李利军，赵嫦姣.替格瑞洛联合瑞舒伐他汀治疗不稳定型心绞痛的临床疗效观察［J］.现代药物与临床，2015，30（4）：399-403.

［10］ WALLENTIN L，BECKER R C，BUDAJ A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndrome［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

［11］林志坚，庄君，赵静，等.脑梗死患者抗血小板药物抵抗的发生率及相关因素研究［J］.医学研究杂志，2014，43（9）：66-68.

［12］刘佳，尹彤.血小板功能检测与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展［J］.中华老年多器官疾病杂志，2015，14（10）：796-800.

Effect of ticagrelor on platelet function and inflammatory markers in patients with ST-segment elevation myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

ZHANG Jun，YANG Xiao-li，WANG Hong-yong
（Department of Cardiology，Daping Hospital&Institute of Surgery Research，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China）

ObjectivesTo investigate the effect of ticagrelor on platelet function and inflammatory markers in patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI） after percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsThe patients with STEMI after PCI treatment were randomly divided into clopidogrel group and ticagrelor group.Serum concentrations of platelet aggregation rate（PAR），P2Y12 reaction units（PRU）and related inflammatory markers including C-reactive protein（CRP）and interleukin-6（IL-6）were measured before，24 h，7 d，and 28 d after PCI.Incidences of major adverse cardiovascular events（MACE）and bleeding complication were recorded after 30 d follow-up.ResultsPAR and PRU were significantly lower in ticagrelor group than those in clopodogrel group in 24 h，7 d，and 28 d after PCI，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Inflammatory markers including CRP and IL-6 reached a peak value in the two groups 24 h after PCI.Serum concentrations of CRP and IL-6 were significantly lower in ticagrelor group than in clopodogrel group 24 h，7 d，and 28 d after PCI（P＜0.05）.Follow-up 30 d after PCI，comparing with clopidogrel group，incidence of MACE was significantly lower in ticagrelor group（P＜0.05）.However，incidences of bleeding events had no significant differences between the two groups（P＞0.05）.ConclusionsTicagrelor can significantly improve platelet function，reduce inflammation levels and improve short-term clinical outcome without increasing the risk of bleeding，which is worthy of clinical application and promotion.

ticagrelor；ST-segment elevation myocardial infarction；percutaneous coronary intervention；platelet function；inflammatory markers

R542.2+2 < class="emphasis_bold"> 文献标志码： 文章编号：

文章编号：1007-9688（2017）06-0658-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.03

重庆市前沿技术研究重点项目（项目编号:cstc2015jcyjBX0129）。

张骏（1982-），男，主治医师，研究方向为冠心病临床诊疗。

王红勇，E-mail:wjzy02@163.com

2016-10-27）