基于血管新生解析活血化瘀的科学内涵——江苏省高校优秀科技创新团队学术思想概述

一、创新团队简介（参见本期封面）

防治肿瘤一直是世界科学研究的热点和难点。本创新团队融东西方医学于一体，围绕中医药参与防治肿瘤过程引发的关键科学问题联合国内外著名实验室进行系统研究，创新中医药防治肿瘤的理论体系，构建创新研究方法与技术平台，形成创新技术与产品，楔合世界及我国“一带一路”在民生、健康领域的重大需求。

图1 南京中医药大学江苏省中药药效与安全评价重点实验室核心成员合影

创新团队带头人陆茵教授是国家中医药管理局中药药理学重点学科的带头人、江苏省中药药效与安全性评价重点实验室主任、江苏省药理学会中药药理专业委员会主任委员。近年来在各级各类科技项目的支持下，率领团队开展以下研究：①总结、分析古今中医药防治肿瘤相关文献，发掘和传承传统中医药防治肿瘤的学术思想和理论；②阐明中医药治则治法（活血化瘀）对肿瘤发生发展过程的影响，指导临床用药；③在创新中医药理论指导下，组建中药抗癌的现代化复方，构建中药抗肿瘤新药疗效评价体系，推动中医药产业化进程。

近五年连续承担“十二五”、973、国家自然基金等课题20余项，部省级课题30项，其它课题63项，转让成果2项；团队成员获得科技进步奖8项、教学成果奖10项；申请专利23项。以第一作者/通讯作者发表论文424篇（SCI 85篇），主编教材8部，出版专著31部。培养博士38名、硕士92名。

通过国内外学者的研究报告及PUBMED、GOPUBMED等数据库检索发现，创新团队在国内外核心期刊发表部分论文被引用总频次达12856多次。截止2017年8月，有数据显示，创新团队在活血化瘀类中药活性成分抗肿瘤转移国际研究领域占有重要的位置。

二、“活血化瘀中药与肿瘤转移”课题组学术思想概述

1.名老中医学术思想的传承研究及现代肿瘤生物学研究成果的融合

南京中医药大学在名老中医的学术传承研究及古今中医文献整理研究方面均居中医界前列。课题组近年来紧扣中医药抗肿瘤关键科学问题，致力于中医药抗肿瘤理论的传承与创新；构建中医药理论与临床实践相结合培养中医药人才的模式与平台，形成中医治疗肿瘤的学术思想传承与理论创新研究、中医药治疗肿瘤的作用机理研究和肿瘤的中医辨治规律及临床应用研究，相关研究工作取得令人瞩目的研究成果。

图2 不同组织微环境对血管芽生的双向调控作用

在传承研究的基础上，课题组与美国哈佛大学和路易斯安那州立大学联合，以名老中医经验的肿瘤病病机、辨治规律研究为重点，通过中医传统研究方法（综合分析、演绎推理方法）与现代研究方法的有机结合，从物质基础、生物效应以及计算机分析技术揭示活血化瘀中药影响肿瘤转移的中医理论体系的科学性。将细胞生物学、免疫学、分子生物学、系统生物学、高内涵、高通量筛选等技术应用于中医药抗肿瘤现代机制研究中。课题组从1386张抗肿瘤经验方中选择使用频率高的中药丹参、莪术、姜黄作为模板中药，与美国实验室联合在中药多组分、多环节、多靶标与肿瘤转移的关联，协同合作研究，并取得了一系列成果，在国际著名刊物发表多篇高影响因子论文。

图3 各种不同的血管芽生正向和反向调控模型

2.基于中医治则治法（活血化瘀）对肿瘤发生发展过程进行研究

活血化瘀中药对肿瘤血行转移是抑制还是促进是长期困扰中医临床治疗肿瘤的问题——肿瘤血管新生是肿瘤发生转移至关重要的一步，而诸多重大疾病（肿瘤、脑中风、心肌缺血、乳腺增生等）都可表现为血管新生异常，或血管生成过度、或血管生成不足。而肿瘤主要表现为血管生成过度，课题组在国内率先建立从血管芽生、血管重塑及血管网络状结构的体内外血管新生的调控模型，构建血管新生的生物调控网络系统，围绕从肿瘤血管新生的角度诠释活血化瘀药对肿瘤转移是促进还是抑制的关键科学问题开展研究。近几年有了重大突破，并为创新中药新药的研究提供了有力的技术支撑。

2.1揭示活血化瘀治则治法的血管新生基础及内涵

（1）在对生物调控网络的分析中发现，血管生成的不同过程参与的靶点是不一样的。在不同疾病（如骨折，乳腺增生、肿瘤以及脑中风等）中，我们发现血管生成及血管芽生各个过程中调控靶点也各异。调控血管芽生的生物网络是一个双向开关，是正向调控还是反向调控取决于血管新生所处的组织微环境。

（2）活血化瘀药对血管的芽生有着正向或负向的调控作用，这种双向调控取决于心肌缺血或肿瘤的组织环境，与Dll4/Nocth-1及VEGF/VEGFR对不同环境的血管芽生双向调控机制有关；另一方面与活血化瘀中有效成分的功能基团有关，若富含芳香酸类成分（丹参、红花、川芎等）则因类阿司匹林而作用于环氧合酶而抑制癌栓导致血管生成抑制，若含肝素类成分（水蛭等）则可作用于抗凝血酶III而抑制血管生成，但若含尿激酶样的功能基团（地龙等）则可促进血管芽生。

（3）揭示活血化瘀中药（丹参）抑制血管生成PK/PD不相关的新的机制-遗传学协同致死模式，即效应倍增机制，从而回答了活血化瘀中药成分微量、微效但临床有效的关键科学问题。

2.2揭示活血破血药妊娠禁忌的科学内涵

破血药在临床应用中有明确的禁忌症，禁用于妊娠期妇女。而对于这一中药应用的妊娠禁忌问题始终没有科学合理的解释。项目基于莪术的显著抗肿瘤活性、肿瘤与血管生成的关系和妊娠期子宫、胎盘等存在丰富血管生成的显著特点，首次提出假设认为：莪术通过多信号调节途径影响到妊娠期的血管生成，从而引起生殖或胚胎毒性，导致妊娠禁忌的产生。研究结果证实其作用与抑制VEGF及VEGF介导的血管生成相关。莪术的妊娠禁忌可归纳为莪术油中倍半萜类化合物抑制雌二醇或孕酮依赖或非依赖性VEGF介导的血管生成，引起胎盘的血管生成障碍，导致妊娠异常。

2.3明确活血化瘀中药多成分、多靶协同效应机制

图4 肿瘤血管芽生“协同致死”及活血化瘀中药（丹参）多成分效应级数倍增模式图

活血化瘀中药整体药效表征不是单一成分药效的简单加和，而是存在着中药多成分、多靶点、多途径之间“同类相须、异类协同、多类整合”的非线性协同作用。课题组将生物学中经典遗传学协同致死模式引入活血化瘀中药多成分、多靶协同效应机制的研究，证实活血化瘀中药有以下的作用方式：活血化瘀中药作用中多种功能成分的组合（芳香酸类成分，非芳香酸类成分及其他功能性成分肝素类成分、尿激酶类成分）或由于药效功能基团相似而作用于同一靶标，产生“同类相须”、或药效功能基团不同而作用在不同靶标，但有协同作用或者拮抗作用存在，而具有“异类协同，多类整合”的作用特点，最终实现有利于机体的终末效应发挥抑制肿瘤血管芽生的作用，其中多靶点之间的遗传协同是中药微量成分、生物利用度低但效应倍增从而起效的重要原因，这正是构成中药发挥药效的药理学作用机制的重要内涵。研究成果具有重要的意义和价值。

3.在创新中医药理论的指导下，组建中药现代复方，构建中药抗肿瘤新药疗效评价体系，推动中医药的产业化进程。

中药复方是历代中医学者在长期临床实践过程中采用的主要用药形式。对于中医药的基础和临床研究发挥着不容忽视的作用，从而使中医整体观念和辨证论治的理论得到了体现。课题组对抗癌复方（癌痛平、消癌解毒方等）进行系统研究，结合国医大师周仲瑛教授数十年临床经验及金匮要略数据挖掘，科学阐释复方的分子药理机制与物质基础，丰富和发展了复方配伍理论。

与雷允上药业合作开展已上市品种“天佛参口服液”二次开发，运用多种三维、可视、动态监测模型，结合药物对肿瘤血管生成生物网络调控效应的实验预测，系统的、全面的评价天佛参口服液抗肿瘤血管生成的分子机制，为天佛参口服液由原有的辅助治疗肺癌转变为治疗结肠癌新的适应症提供了有力的技术支撑。

上述研究成果发表在Biochemical Pharmacology，Molecular Carcinogenesis、Cancer Prev Res和Int J Cancer等国际一流刊物上。

图5 活血化瘀中药“同类相须、异类协同、多类整合”非线性协同抑制肿瘤血管生成

表1 基于系统性血管生成评价体系开展创新中药的研究

截止2017年，课题组获国家知识产权授权6项；共发表文章358篇，其中英文文献123篇，累计影响因子513.5分，总它引次数12856。Medicinal Research Reviews杂志发表述评文章《The Anticancer Properties of Salvia Miltiorrhiza Bunge（Danshen）：A Systematic Review》，引用了6篇本课题组发表的血管生成相关文献，肯定了本课题组在病理性血管生成方面的研究成果及突出贡献。此外，本课题组发表的与血管生成相关的文献多次受到Cancer cell、Blood、Oncogene等高影响因子杂志的引用，所构建的血管生成评价体系获得了较高的评价与认可。课题组与多个国际知名实验室及高校联合编纂了《血管生成的研究方法与技术》（人民卫生出版社，2014年）。

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（□ 南京中医药大学江苏省中药药效与安全性评价重点实验室供稿）