基于数据挖掘的牛建昭教授治疗更年期综合征用药规律研究＊

王曦廷，刘 祎，张 澜，李 彧

（北京中医药大学中医学院 北京 100029）

更年期综合征指部分妇女由于卵巢功能衰退或丧失，引起机体内分泌失调、免疫力低下和植物神经紊乱的证候群，可导致全身多个系统的病理变化。中医药治疗本病有着独特的疗效和特色，且副作用小、适应症广。牛建昭教授是全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师、首都国医名师，著名的中西医结合妇科专家。牛建昭教授认为更年期综合征主要与两个因素相关：①年龄因素，女子七七之年，肾气渐衰，天癸将竭，冲任亏损，精血不足，脏腑失于濡养，阴阳平衡失调。②情志因素，现代生活工作压力大，大多数妇女遇到工作与家庭事务纠纷的几率也越来越高，诸多围绝经期综合征患者均有不同程度的精神紧张，情志不舒，以性格内向，心思细密者尤甚。本研究基于“中医传承辅助平台（V2.5）”软件，对牛建昭教授治疗更年期综合征病例处方进行数据挖掘分析，从中探究组方用药规律，利用信息学成果为中医学术传承提供新的技术支持。

1 材料与方法

1.1 病例处方来源

本研究以2015-2017年牛建昭教授在北京中医药大学国医堂、东城中医院、广济中医院、东直门国际部、博爱堂、安贞社区卫生服务中心出诊的处方为来源进行筛选。这使得临床处方数据来源具有“多中心”特点，数据样本可以较好反应总体，减少数据偏差。最终筛选符合纳入标准的处方73个。

1.2 病例处方的纳入标准

参照第七版《妇产科学》教材、第六版《中医妇科学》相关标准和《中药新药临床研究指导原则·女性更年期综合征诊断标准》制定纳入标准。

1.3 处方内中药纳入的标准化处理

主要对处方内的中药名称进行标准化处理，例如“生地”标准化为“生地黄”、“炙草”标准化为“炙甘草”。

图1 全部处方的中药四气分布

图2 全部处方的中药五味分布

图3 全部处方的中药归经分布

1.4 分析软件

“中医传承辅助平台（V2.5）”软件[1]，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.5 处方的录入和核对

将上述筛选后的处方录入“中医传承辅助系统（V2.5）”软件。录入完成后，由具备中医理论背景的双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。

表1 方剂中使用频次26次以上的药物情况表

1.6 数据分析

通过使用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件中的数据分析功能，对组方和类方进行分析。

1.6.1 提取数据源。

在“西医疾病”项中输入“更年期综合征”，提取出治疗更年期综合征的全部方剂。

1.6.2 频次统计分析。

将更年期综合征治疗方剂中每味药的出现频次由大到小排序，使用软件中的“药频导出”功能，导出Excel表格。

1.6.3 组方规律分析。

“支持度个数”（表示在所有药物中同时出现的次数）分别设为20，“置信度”设为0.8，按药物组合出现频次从大到小的顺序排序；“规则分析”分析所得的规则。

1.6.4 新方分析。

首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），在聚类分析前，先选择合适的相关度和惩罚度，然后点击“提取组合”按钮，发现新组方，并使用软件进行网络可视化展示。我们设置了相关度9，惩罚度2。

2 结果与分析

2.1 处方中药药性分布

从牛建昭教授治疗更年期综合征临床处方中，我们分析了全部处方的中药四气五味归经，结果依次如图1、图2、图3所示。

2.2 用药频次

对牛建昭教授治疗更年期综合征的73首方剂中的药物频次进行统计，使用频次在26以上的药物有20味，如表1所示，使用频次排前五位的分别是浮小麦、枸杞子、党参、生地黄、当归。

表2 处方中支持度个数为14条件下药物组合频次表

表3 处方中药物组合的关联规则（置信度≥0.95）

图4 支持度个数为14，置信度为0.95的药物网络展示

2.3 基于关联规则分析的组方规律研究

按照药物组合出现频次由高到低排序，如表2所示。前三位分别是“党参、枸杞子”、“菟丝子、枸杞子”“党参、当归”，分析所得药对的用药规则，如表3所示。并进行关联规则网络展示，如图4所示。

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律研究

2.4.1 基于改进的互信息法药物间关联度分析。

依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数0.07以上的药对列表，如表4所示。

2.4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析。

以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3味药核心组合，如表5所示。

表4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

表5 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析

表6 基于无监督熵层次聚类的新处方分析

2.4.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析。

在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到7个新处方，如表6所示。使用“网络展示”功能得到网络展示图，如图5所示。

图5 基于无监督熵层次聚类的新处方网络展示图

3 讨论

中医传承辅助系统软件是一种最新研发的针对中医药数据分析的集成软件。该软件基于有改进互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等算法，可以对中医临床病例进行无监督数据挖掘。中医药临床病例的数据具有小样本、非线性、多维多阶性的特点[2]，相比有监督的数据挖掘方法而言，此类方法更适合中医药数据的特点，其优点在于可以用于非线性数据的分析以及克服了聚类分析的单分配问题等。

本研究以中医传承辅助系统软件为工具，对牛建昭教授治疗更年期综合征临床处方进行了收集、筛选、数据标准化等工作，最终筛选出符合标准的更年期综合征临床病例处方73首，涉及药物161味。利用此软件中集成的关联规则和熵聚类方法，对临床处方数据集进行挖掘，得到牛建昭教授治疗更年期综合征的高频药物22味（表1）、高频药物组合28对（表），筛选出置信度大于0.95的关联规则药物20个（表3）。基于改进的互信息法的药物间关联度分析，得出关联系数0.07以上的两两药对52个（表4），基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析，得出三味药核心组合32个（表5），基于无监督熵层次聚类的新处方分析得出7个新方（表6）。

在牛建昭教授治疗更年期综合征病例处方的用药频次统计中（表1），排前10中药分别为：浮小麦、枸杞子、党参、生地黄、当归、菟丝子、酸枣仁、仙灵脾、白芍、百合。可以看出牛建昭教授善用益气柔肝（党参、当归、白芍）、补肾益精（枸杞子、生地黄、菟丝子、仙灵脾）、敛阴安神（浮小麦、酸枣仁、百合）等药物。用药频次可以较好反映出牛建昭教授治疗更年期综合征时，强调“和阴阳、调情志”的特点。同时，高频次药物中又有郁金、柴胡、知母、黄柏、丹参等，反映出牛建昭教授灵活处方，针对虚实夹杂的病因，施以疏肝清热、活血化瘀等辨证施治的特点。所分析的处方高频次中药，与现代中医药研究也有较大的关联，体现出牛建昭教授用药的科学内涵。近年来，中医药在治疗更年期综合征方面取得了一定进展，其中对“丘脑-垂体-性腺轴”的影响成为研究热点。研究发现，白芍、枸杞、党参、菟丝子、柴胡等在性激素方面对于升高雌二醇水平、降低卵泡刺激素和促黄体生成素水平有明显效果；生地、知母、黄柏、丹参等对GnRH及神经递质具有调节作用，进而调节下丘脑-垂体的促性腺机能；白芍、柴胡、当归对雌激素受体上调下丘脑中ERmRNA在下丘脑组织中的表达，提高ER的生物效应，从而起到治疗更年期综合征的作用[3]。

本次数据挖掘高频药物组合，共计28组（表2）。高频药物组合是指在所有处方中出现频次高的药物组合，是研究名老中医处方规律的有效途径之一。例如本数据挖掘中统计的高频药物组合“百合-地黄”，临床以百合地黄汤和甘麦大枣汤为研究，发现其具有明显消除和改善肝肾阴虚型更年期综合征患者临床症状的作用，临床研究总有效率90.0%。[4]高频药物组合排名前五为“党参-枸杞子”、“菟丝子-枸杞子”、“党参-当归”“当归-枸杞”“菟丝子-当归”，可以看出牛建昭教授常用药组以“益气活血补肾温阳”为主。除排名前五的药物组合外，高频药物组合中亦有温肾助阳之菟丝子-仙灵脾、菟丝子-杜仲；敛汗安神之酸枣仁-浮小麦-百合、远志-浮小麦；滋阴补肾之黄精-枸杞子、黄精-菟丝子；益气活血之党参-丹参、当归-丹参。

本次以关联规则挖掘置信度大于0.95的药物组合，共计20组（表3）。数据挖掘中的“关联规则”，可以理解为“若A存在，则B存在的概率”；置信度可以理解为“概率”。关联规则能够挖掘出处方中某药物出现对其他药物出现的影响，可以进一步揭示药物间的相互作用及医生处方时的思维推理连贯性。例如规则“白芍，酸枣仁，生黄芪→浮小麦”，置信度为0.956521739，即当处方中出现白芍、酸枣仁、生黄芪时，浮小麦出现的概率为95.6521739%，白芍、酸枣仁与生黄芪组合具有益气敛阴、安神除烦的效果，而浮小麦具有止汗养心的功效，由此可以揭示牛建昭教授在治疗更年期综合征表现出“阴不入阳”系列症状时的处方思路。

基于改进的互信息法的药物间关联度分析，得出高关联药对56个（表4）。高频药物组合可以揭示医生对于特定疾病的处方习惯，而高关联药物则进一步挖掘出药物间的密切联系，与通俗所说“药对”含义相近。基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析，得出三味药核心组合32个（表5）。核心药物组合可以更深入的揭示名老中医的处方规律，是探究处方中起核心作用药物配伍最重要的信息，可以为进一步的临床和基础科研提供方向与指导。例如，挖掘出的核心药物组合“知母-百合-黄柏”，基础研究发现使用知母与百合组方治疗自然衰老型围绝经期综合征大鼠，可有效调节其中枢神经递质含量，从而改善更年期综合征[5]；治疗肾阴虚型围绝经期综合征大鼠，其子宫系数明显增高，雌二醇、孕酮水平升高，促卵泡成熟激素、促黄体生成素水平有所下降，证实知母百合汤能明显改善围绝经期综合征大鼠的肾阴虚症状[6]。临床研究表明，使用知母百合治疗肝肾阴虚型更年期综合征效果理想，可显著改善临床症状及睡眠质量、促进机体性激素水平恢复正常[7]。

基于无监督熵层次聚类的新处方分析得出7个新方（表6）。新处方对于学术研究的启发性更强，纵观新处方中的核心药物，白芍、菟丝子、鸡血藤、丹参、生地黄、党参、百合，可以体现出补肾、柔肝、健脾相结合，活血通络、养阴安神的治疗思路。同时，得出的新处方，可以跳出固有理论的框架，体现出信息技术对中医药研究的补充作用。

本数据挖掘研究对探索牛建昭教授治疗更年期综合征的组方规律提供了有益的线索和启示，为学术传承提供更好的技术支持。实践证明，新的技术能够辅助探究名老中医用药规律，并且揭示其内在的科学机理，是连接名老中医学术经验与现代中医药研究的桥梁。

1 卢朋,李健,唐仕欢,陈建新,左晓晗,刘西,温少欣,高一波,杨洪军.中医传承辅助系统软件开发与应用.中国实验方剂学杂志,2012,18(9):1-4.

2王永炎,张启明,张志斌.证候要素及其靶位的提取.山东中医药大学学报,2006,30(1):6-7.

3 李晶晶,唐苾芯,黄流波,吴昆仑.中医药对围绝经期综合征妇女下丘脑-垂体-性腺轴影响的研究进展.上海中医药杂志,2013,47(12):90-92.

4 侯德俊.百合地黄汤合甘麦大枣汤治疗肝肾阴虚型更年期综合征的临床研究.广州:广州中医药大学硕士学位论文,2010.

5 王华富,蔡宝昌,高钦,崔姣,陈敏敏,许惠琴.百合知母汤对自然衰老型围绝经期综合征肾虚证大鼠中枢神经递质含量的影响.江西中医学院学报,2009,21(03):53-55.

6 童黄锦,白发平,王华富,蔡宝昌,许惠琴.百合知母汤对肾阴虚型围绝经期综合征大鼠治疗作用研究.中华中医药杂志,2015,30(11):4064-4067.

7 丁宁.百合知母汤加味治疗肝肾阴虚型更年期综合征50例.河南中医,2015,35(01):24-25.