p53相关长链非编码RNA在肿瘤发生发展中作用的研究

徐艳雪，朱友明，陈乔尔

(1.安徽医科大学口腔医学院；2.安徽医科大学附属口腔医院综合科；3.安徽省口腔疾病研究中心实验室，安徽 合肥 230032)

正常的p53基因是野生型p53，位于17号染色体短臂上，属人体抑癌基因，包含11个外显子和10个内含子，编码一种分子量为53 kDa的蛋白质。此种蛋白质是一种转录因子，接受来自细胞健康的信号。当DNA受损，p53蛋白会使细胞停滞在G1、G2期，阻止DNA复制，为损伤DNA提供时间进行修复；当DNA损伤无法修复，则p53蛋白促进其细胞凋亡；当受损DNA的细胞增殖失去控制，则可导致癌变。在所有恶性肿瘤中，半数以上都有p53基因突变。p53基因突变不仅消除了其抑癌功能，而且赋予了其新的致癌作用[1-2]。

p53作为多种细胞应激与细胞应答的中间环节,与其正反向的各种调控因子及相关基因共同构成了一个错综复杂的信号传导通路[3]。绝大部分肿瘤都存在p53信号通路的异常。研究发现，除了微小RNA(microRNA，miRNA)参与p53基因网络外，长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)也参与了p53信号通路，它们之间存在着复杂的调控网络[4-7]。与蛋白编码基因或miRNA一样，lncRNA也能充当致癌和抑癌基因的作用。例如，Xu等[8]发现在神经胶质瘤细胞中过表达lncRNA HOXA转录本末端RNA (HOTTIP)能抑制细胞生长；而Petrovics等[9]证实在前列腺癌细胞中过表达lncRNA 前列腺癌基因表达标志物1(PCGEM1)能明显促进细胞增殖。与蛋白编码基因相比，lncRNA表现出更显著的组织特异性[10-11]。研究显示TUG1在非小细胞肺癌中低表达，而在膀胱癌、胃癌和骨肉瘤中过表达[12-15]。总之，越来越多的证据都表明在人类肿瘤中有lncRNA的异常表达[16-17]。

1 lncRNA简介

lncRNA是一类转录物长度大于200个核苷酸，无蛋白编码功能的RNA分子。大部分lncRNA来源于RNA聚合酶II催化转录生成，而只有一小部分来源于RNA聚合酶III。lncRNA的基因表达调控模式多种多样，不仅能够通过改变染色质的结构来调节基因的表达，而且也可通过顺式或反式的方法来沉默或激活一个基因或一个基因家族，甚至整条染色体。lncRNA这种多样性的基因表达调控方式主要体现在其多样性的调控机制上——表观遗传水平、转录水平和转录后水平等多个层面广泛调节基因的表达。

1.1表观遗传水平表观遗传调控可能是lncRNA基因表达中一个最重要的功能，涉及染色质重构和组蛋白修饰[18]。lncRNA可与多种染色质修饰酶相互作用从而改变染色质构象，激活或抑制相关基因的表达[19]。例如，多梳蛋白抑制复合体(PRC2)是一种甲基转移酶，由组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)、多梳蛋白(suppressor of zeste 12，SUZ12)和胚外胚层发育蛋白(embryonic ectoderm development，EED)组成，可催化组蛋白H3赖氨酸-27的三甲基化(H3K27me3),从而调节基因表达。有研究表明在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)组织中PRC的核心催化亚基EZH2表达水平与lncRNA SPRY4内含子转录本(SPRY4-IT1)表达水平呈负相关，并通过染色质免疫沉淀(Chromatin Immunoprecipitation，ChIP)试验表明EZH2直接与SPRY4-IT1启动子区域(192～362bp)结合并介导H3K27me3修饰，从而抑制SPRY4-IT1的表达[6，20-21]。p300是一种关键的组蛋白乙酰转移酶,可诱导组蛋白乙酰化并开放染色质结构来激活基因转录[22-23]。锌指E-box结合同源异型盒(ZEB1)反义RNA( ZEB1-AS1)是lncRNA ZEB1基因座的一个反义转录物,有研究结果显示ZEB1-AS1能招募p300到ZEB1启动子区，诱导一开放的染色质结构，并激活ZEB1转录；通过功能实验表明，ZEB1-AS1对骨肉瘤的促增殖和促迁移作用取决于ZEB1的活化，上调ZEB1对ZEB1-AS1在骨肉瘤中发挥作用至关重要[24]。91H是位于H19/IGF2基因附近的lncRNA，存在于哺乳动物中，Vennin等确定了乳腺癌细胞中的91H在体内和体外都会增加细胞致瘤能力并充当癌基因，同时还证明了91H能通过表观遗传修饰掩蔽印记控制区(imprinting control region，ICR)和H19启动子上甲基化位点来调节H19/IGF2 印记基因座的表达[25]。

1.2转录水平lncRNA能够通过各种各样的机制在转录水平进行调控。例如，其可通过将转录调控因子募集到邻近靶基因的启动子上，调控其表达。lncRNA结合到基因细胞周期蛋白D1(cyclin D1)上，招募RNA结合蛋白TLS来调控蛋白CBP和p300的组蛋白乙酰转移酶活性，进而抑制cyclin D1转录[26]。He等[27]的研究发现在结肠癌细胞中lncRNA CCTA1启动子区域的一些转录因子c-Myc结合位点，过表达c-Myc可增加CCTA1的表达，通过ChIP试验进一步确定了c-Myc能与CCTA1启动子区直接结合，表明c-Myc在结肠癌细胞中能激活CCTA1的表达并促进结肠癌的发展。除此之外，lncRNA还可以作为共因子调节转录因子的活性，能在主要启动子上形成一个三聚体以阻断转录因子的结合，从而沉默基因表达。

1.3转录后水平lncRNA可以在转录后水平借助与mRNA形成双链的形式来调控基因的表达。例如，E盒结合锌指蛋白2(ZEB2)反义RNA可与ZEB2 mRNA 5’端非编码区中内含子形成双链，从而抑制内含子的剪切而使ZEB22基因得到表达[28]。Liu等[29]在结肠癌中证明了lncRNA loc285194是p53的直接作用靶点，并在某种程度上通过负调控miR-211起结肠癌抑制作用，进一步发现虽然 loc285194引起成熟miR-211的减少，但对pri-miR-211或 pre-miR-211无影响，表明loc285194可能参与了转录后调控。

2 lncRNA与p53调控网络

一些lncRNA不仅是p53转录因子调节基因库的一部分，而且也是通过p53微调其反应所必需的，并以此来充分实现肿瘤抑制程序[30]。将与p53反应相关的lncRNA进行分类，发现其可在p53网络中作为“效应器”或“调节子”。例如，在p53网络中充当“调节子”的lncRNA包括MALAT1，MEG3，p53-eRNA和Wrap53等；而lincRNA-p21，PANDA，H19和loc285194等则充当“效应器”；特殊的是，lncRNA ROR在p53途径中共同发挥着“效应器”和“调节子”的功能，因为其既可以抑制p53而又受p53的控制[5]。近年不少学者发现lncRNA在调控系统中也发挥着“竞争性内源性RNA(competing endogenous RNAs,ceRNAs)”的作用[31-32]，与miRNA形成一个相互抑制的反馈环路，如loc285194和miR-211,linc-MD1和miR-133,HULC和miR-372等。Zhang等[33]证明了lncRNA ANRIL能通过与PRC2结合表观遗传沉默miR-99a/miR-449a，从而调节mTOR和CDK6/E2F1途径，其可能部分导致 INK4基因座中反义非编码RNA(ANRIL)介导的细胞生长调控。有研究表明，在胃癌中由ANRIL沉默miR-449a释放E2F1表达，上调的E2F1又能促进ANRIL表达，从而形成一个正反馈回路，继续促进胃癌细胞增殖[34]。

3 p53相关的lncRNA与人类肿瘤

在过去的几年里，许多项研究研究了lncRNA充当致癌或抑癌因子的作用。由于p53在癌症发生和发展过程中的重要性，一些lncRNA在p53途径中的表达水平和功能作用已在几种类型的人类肿瘤中得到评估[30]。

3.1lncRNA与肺癌肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两型，其中NSCLC占肺癌总数的绝大部分。持续的细胞增殖和肿瘤转移是其高死亡率的主要原因。Shi等[35]首次报道了lncRNA GAS5在NSCLC的发生发展中表达下调，其在体外过表达时可显著诱导细胞凋亡和生长阻滞，在体内则可以减少肿瘤的生长，并且首次证明了GAS5 在NSCLC中通过p53非依赖性途径和p53依赖性途径而发挥肿瘤抑制作用，异位表达GAS5通过转录后调控显著上调p53而下调转录因子E2F1的表达，然后刺激内源性靶基因p21的表达。Zhang等[12]发现lncRNA TUG1在NSCLC中的表达通常也是下调的，并通过实验显示了其表达由p53诱导，且进一步用荧光素酶报告(luciferase)实验和染色质免疫沉淀(ChIP)试验表明p53是与TUG1启动子区p53反应元件相互作用，进而诱导其转录，从而证实了TUG1是p53的直接转录靶向。

3.2lncRNA与胃肠癌胃癌占消化道肿瘤的首位，是威胁人类健康的的一种常见病。在最近几年中，Yang等[36]利用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR，QRT-PCR)、流式细胞术(Flow Cytometry,FCM)和RNA免疫沉淀(RNA immunoprecipitation, RIP) 等实验技术证明了在胃癌细胞和组织中lncRNA H19水平显著增加，异位表达H19会有助于AGS胃癌细胞增殖而用小干扰RNA(Small interfering RNA，siRNA)干扰H19后会引起细胞凋亡，他们更进一步的阐明了H19能减少p53的活性同时也能抑制p53靶基因BAX的蛋白水平。结直肠癌也是一种致命的消化道恶性肿瘤。Thorenoor等[37]通过研究发现结直肠癌中锌指蛋白反义RNA1(zinc finger antisense 1,ZFAS1)的表达显著高于在正常结直肠组织中的表达，沉默 ZFAS1通过阻滞细胞周期G1期而减少结直肠癌细胞增殖和其细胞的致瘤性；通过拉下实验(pull-down assay)和RIP分析，确定周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase 1，CDK1)与ZFAS1相互作用；通过生物信息学分析，发现ZFAS1能抑制miR-590-3p，其作用于CDK1；当ZFAS1沉默，CDK1水平不受影响，而细胞周期蛋白B1(cyclin B1)会减少；ZFAS1沉默使得结直肠癌细胞系中p53和DNA修复酶PARP(poly ADP-ribose polymerase)裂解显著增加，从而结直肠癌细胞的凋亡也增多。他们的发现暗示了ZFAS1以p53依赖性调节途径参与到癌细胞中，但是并没有明确解释其机制。

3.3lncRNA与肝癌原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤死亡顺序中占第2位，在城市中仅次于肺癌，农村中仅次于胃癌。2012年Du等[38]研究发现乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBX)通过与环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)相互作用调节CREB依赖启动子的转录活性，这样肝癌中高度上调的lncRNA(Highly Up-regulated in Liver Cancer，HULC)启动子受到间接活化从而其基因转录得以加强，而HULC过表达又可抑制同一染色体上靠近肿瘤抑制基因p18启动子活性，造成p18在mRNA和蛋白质水平下调，进而促进肝癌细胞增殖。而另有研究表明在DNA损伤信号刺激下，p18被诱导并转移到细胞核，通过与ATM/ATR直接作用而激活抑癌基因p53。p53蛋白在胞质内和HBX结合形成复合体，导致部分p53蛋白从胞质进入细胞核的过程受阻，致使p53蛋白正常的负调控功能降低或失活[39-40]。此外，Zhu等[41]还证明了在肝癌细胞中异位表达lncRNA MEG3基因也能显著抑制细胞增殖并诱导其凋亡，通过RIP、RNA拉下实验和缺失定位证明了通过MEG3与p53的DNA结合域相互作用建立直接联系而发挥调节作用，过表达MEG3可导致p53蛋白的增加并激活其转录活性，他们还根据得到的数据进一步提出假说，p53和MEG3结合形成一种化合物以增强p53的稳定性，并且根据MEG3序列或结构的选择性将化合物募集到特定的靶基因，然后MEG3解离，p53开始激活靶基因以发挥抑癌作用。

3.4lncRNA与食管鳞状细胞癌食管癌是世界上第六大最常见与癌症相关的死亡病因[42]。在中国，超过90%的食管癌都是食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell cancer，ESCC)[43]。Lv等[44]在转染了pcDNA-MEG3的TE-13食管癌细胞中发现鼠双微基因2(murine double minute 2，MDM2)的下调和p53以及其靶基因p21和BAX的显著上调，他们经过一系列实验表明MEG3诱导p53活化可能是由于MDM2的下调，证实了MEG3在ESCC中通过调控p53的活化而作为一种抑癌基因，还进一步用DNA-去甲基化制剂(5-aza-CdR)处理ESCC细胞系，得到了MEG3表达水平显著增加，表明MEG3的下调是由DNA甲基化所介导的。除此之外，还有研究者在48对人类ESCC和邻近非肿瘤组织样本中用RT-qPCR检测肿瘤低表达lncRNA表达水平时发现，LET诱导ESCC细胞生长阻滞和凋亡，其在ESCC组织中表达下调，而转染LET后的野生型ESCC细胞中的p53表达水平显著增加，表明LET通过激活ESCC细胞中p53而发挥抑癌基因的作用[45]。

3.5lncRNA与鼻咽癌鼻咽癌发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。Gong等[46]利用噻唑蓝(MTT)、流式细胞术(FCM)检测了在鼻咽癌HNE2细胞中过表达lncRNA LOC401317,发现其能明显抑制HNE2细胞增殖，并且诱导细胞周期于G0/G1期阻滞，进一步构建裸鼠移植瘤模型检测了其体内抑瘤作用，他们还利用luciferase实验结果显示出LOC401317通过邻近其启动子区域的p53结合位点受p53直接调控。此外，Chak等[47]检测了在翻译抑制剂环己酰亚胺处理后的鼻咽癌C666-1细胞中p53蛋白的稳定性，观察到在C666-1细胞中过表达lncRNA MEG3变体有助于内源性p53蛋白的稳定，尽管其能上调内源性MDM2的表达，他们首次证明了MEG3可刺激含有野生型p53的C666-1细胞中MDM2的产生，推测MEG3可能通过p53-MDM2-Slug途径抑制鼻咽癌的转移。

3.6lncRNA与口腔鳞状细胞癌在我国，口腔颌面部的恶性肿瘤以癌为最常见，肉瘤较少。在癌瘤中又以鳞状细胞癌为最多见。HOX转录反义RNA(HOTAIR)是长度为2158bp的lncRNA，作为分子支架连接和靶向组蛋白修饰复合物PRC2和LSD1，然后通过偶联组蛋白H3K27甲基化和H3K4去甲基化重组染色质状态的基因沉默来促进癌症转移[48-49]。Liu等[50]在口腔鳞状细胞癌中发现过表达HOTAIR能促进舌鳞癌细胞Tca8113的增殖，通过实时定量PCR显示出在多柔比星处理过的或γ射线照射的Tca8113细胞中，HOTAIR，p21和p53的mRNA表达均上调，同时，下调p53表达会抑制多柔比星诱导的HOTAIR上调，表明DNA损伤诱导的HOTAIR表达可能与p53有关。Zhou等[51]发现与正常口腔粘膜相比，在口腔鳞状细胞癌组织中存在转移相关肺腺癌相关转录本1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)的过表达，蛋白质印迹法和免疫荧光染色表明敲低MALAT1显著抑制N-钙黏蛋白和波形蛋白表达而诱导了E-钙黏蛋白的表达。此外，不同研究者们还发现了lncRNA UCA1、TUG1在口腔鳞状细胞癌中都有高表达，并与淋巴结转移和TNM分期相关[52-53]。

3.7lncRNA与其他肿瘤除了上述肿瘤外，还有涉及其他一些肿瘤类型的研究。例如，Xu等[8]的实验表明在U118-MG和U87-MG人胶质瘤细胞系中过表达HOTTIP促进细胞凋亡并抑制细胞生长，通过下调BRE(Brain and Reproductive organ-Expressed)表达来增加p53蛋白而抑制Cyclin A与CDK2蛋白的表达。另有研究实验用蛋白质印迹法证实了在膀胱癌中lncRNA loc572558的靶向上调导致AKT、MDM2的磷酸化作用下降和p53的磷酸化作用增加，而这些都是p53信号通路中重要的蛋白质[54]。总之，越来越多的研究都证实lncRNA在不同肿瘤的p53途径中起到了功能性成分的作用。

4 展望

转录因子p53是最知名的抑癌基因。几十年来不少研究都表明lncRNA参与了癌变的增殖、凋亡和细胞控制，转移发生的具体过程。另外，我们还发现，一种类型的肿瘤中可能同时有不同的lncRNA发生上调或下调；而一种lncRNA的异常也可能与多种肿瘤类型都相关，例如，在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、结肠癌均有lncRNA MALAT1的异常表达。

近年来，总体上对lncRNA的研究仍然处于起步阶段。未来我们需要更深入地了解p53相关lncRNA在肿瘤中发生异常的具体机制，以及如何将功能性lncRNA应用于临床，以及评估其作为生物标志或治疗靶向的效用。

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