游走手性世界——记重庆大学药学院药物分析专业研究员魏为力

本刊记者 倪海波

游走手性世界
——记重庆大学药学院药物分析专业研究员魏为力

本刊记者 倪海波

魏为力

2001年10月10日，瑞典皇家学院宣布，当年诺贝尔化学奖一半授予美国科学家威廉·诺尔斯与日本科学家野依良治，以表彰他们在“不对称催化氢化反应”领域做出的贡献；另一半授予美国科学家巴里·夏普莱斯，以表彰他在“不对称催化氧化反应”领域的贡献。他们的成就，可以用共同的一个词来概括——手性。

手性，广泛存在于自然界中，小到微观电子的自旋、有机分子，大到星系旋臂、行星自转、大气气旋，手性覆盖了由生物分子到宇宙的绝大多数的天然产物。如果某物体与其镜像不同，且其镜像不能与原物体重合，则其通常就会被称为具有“手性”。那么，自然界中手性原则的起源是什么？这一问题甚至被《科学》杂志列为当今世界125个最具挑战性的科学问题之一，吸引了无数科学家的目光。重庆大学药学院研究员魏为力就长期游走于“手性”世界里，致力于其追本溯源。

体验手性之美

在重庆大学学习化学工程与工艺时，魏为力就爱上了科幻小说，比如科幻作家长铗的《674号公路》等。仁者乐山，智者乐水，钟情科学的魏为力从这些书中看到的是“手性”与“生命体”的关系。

“这令我非常着迷，从而产生了极大的兴趣。”魏为力说。到2007年进入中国科学院生态环境研究中心后，他终于有机会全面接触手性，积极着手对一种生物大分子直链淀粉的多级手性进行研究。初次尝试，他就在探索了直链淀粉的手性识别机理的基础上，进一步加深以直链淀粉为手性选择剂为研究对象，进行了毛细管电泳手性分离一系列药物对映体新方法的开发。

魏为力心中被初次尝试的“成就感”填满了，他更加意识到这已经是自己割舍不掉的一部分了，他也乐于去接受更多的挑战，比如关于色谱中“切换对映体的洗脱顺序”的考验。这是由手性液相色谱柱的应用问题而引发的思考。作为重要的针对对映体的分离与分析方法，手性液相色谱在生物、化学和医药等领域具有广泛的应用。在手性药物制备等领域，通常希望含量较少的手性对映体先洗脱下来，以提高对映体的制备效率及纯度。然而事与愿违，基于同一色谱固定相“切换对映体的洗脱顺序”的难度，令科学家们在很长一段时间都无能为力。魏为力就是在这样的局面下发力的。

以“一种基于动态共价键的手性选择性可切换的高效液相色谱填料及其制备方法和应用”开端，他发明了一种手性可切换的高液相色谱填料，这种填料的神奇之处就在于用基于苯硼酸聚合物包裹的硅球可以与手性单糖的二醇位点动态共价结合，从而可以实现色谱固定相的手性切换。“我们的发现克服了现有商品化手性液相色谱固定相的缺陷，提供了一种手性选择性可切换的高液相色谱固定相的制备方法。”魏为力说道。

魏为力的科学挑战还在继续。为了克服现有商品化液相色谱柱分离模式单一的不足，也为了提供一种具有智能响应的液相色谱柱，更是为了使色谱柱具有不同的保留模式以应对理化性质多变的复杂、实际样品的分离分析，魏为力发明了一种智能响应聚合物材料包裹的硅胶，可以改变高效液相色谱固定相对分析物的保留机制。“这种智能响应材料包裹的硅胶在温度、pH值和糖类物质等刺激下会从超亲水性变成超疏水性，所以才会有这样神奇的效果。”魏为力解释道。

团队合影

绽放手性之魂

手性材料已经在多个领域内得到良好的应用，材料工业、医药学及临床诊断都能找到手性材料的身影。其中，能够同时对特定体系中的多种蛋白质进行定性、定量及构象分析是临床诊断、药理学、生态毒理学及分子生物学等众多领域的广泛需求，而手性纳米材料（CNMs）就具有这种识别蛋白手性结构以及提供高效传感信号的能力。

于是，魏为力于2016年申请了国家自然科学基金面上项目“基于手性纳米材料的阵列传感器及其蛋白检识应用研究”，向着手性的更高阶段进击。他希望通过此研究项目能够设计、合成一系列新型的CNMs，对其与蛋白手性二级结构基本单元的识别作用及其作用机制进行探索，进而可以开展新型手性纳米阵列传感器的构建研究。“这可以为酶联免疫吸附法（ELISA）等经典技术提供进一步的补充。此外，临床医学及分子生物学研究等领域也需要它提供新的技术支持，而在高效能生物传感器新检测原理的发展上，它也是功不可没。”魏为力表示。

在最初研究阶段，魏为力就发现了目前研究水平下，蛋白阵列传感检测中面临的关键科学问题在于现有方法主要是针对蛋白质亲疏水性、等电点、尺寸及形状等常规理化性质进行识别，对不同蛋白的区分也大多是在相近的浓度水平下进行的，鲜有对同一种蛋白的不同构象进行辨识的报道。而在实际应用中，如果仅仅依靠常规理化性质的识别是难以实现的，困难也就可想而知，但前期的大量理论与技术积累使魏为力并没有望而却步，相反，他投入了大量心血，一心希望有所突破。

而C N M s就是这个突破的关键之举。“我在研究时就有一个设想：CNMs可以将其与蛋白手性特征结构的识别作用转换成灵敏的信号，没想到后来这个想法被证实了。”魏为力说道。他在研究前期针对CNMs应用方面做了大量的探索，不仅证明了CNMs具有广泛的手性识别能力，还构建了以CNMs为“传感单元”的阵列传感器，对蛋白质的检测灵敏度和选择性的提高起到了至关重要的作用。

《自然纳米技术》曾报道：一种金属平面CNMs（“卍”和“卐”形）可以手性识别蛋白的α-螺旋和β-折叠结构，其中产生的圆二色信号可以实现溶液条件下的皮克（10-12g）级蛋白质标准品的超灵敏检测。但前方明显还有阻碍：蛋白结构比DNA更复杂多变，其构象上的差异也往往更难被传统非CNMs灵敏辨别。魏为力思索万分，在CNMs的手性识别机制上看到了希望。他带领团队将CNMs与蛋白分子的手性识别机制与阵列传感概念相结合，从而将蛋白的高灵敏检测从简单缓冲液体系推进到复杂生物基质。

随着研究项目的推进，魏为力更加得心应手。他在近期研究中还发现对映体修饰的云母表面可以选择性地识别同一蛋白的不同构象。而且CNMs不仅具有手性表面，更具有手性空间结构，这就表明它对识别蛋白不同手性特征结构这一想法是切实可行的。

与此同时，在项目研究过程中，魏为力还将进行细菌、细胞表面蛋白总体情况的原位评价。“我们这种蛋白检测、识别技术有很大的发展前景，也会为多种技术提供一种新的技术发展思路。”魏为力的手性之路还远远没有结束。