肖瑞平：创新驱动转化

本刊记者 王 涵

肖瑞平：创新驱动转化

本刊记者 王 涵

近年来，转化医学在国际生物医学和健康领域方兴未艾。它是从基础到临床、又从临床到基础的双向研究模式，于2003年由生物医学领航研究机构——美国国立卫生研究院（以下简称“NIH”）正式提出。

曾经在NIH工作20多年的肖瑞平，是转化医学最早一批践行者。她将转化医学的概念引入中国的同时也在身体力行地进行推广。2004年，她和几位国际知名学者搭建了北京大学分子医学研究所（简称“IMM”）并担任所长。该所以心血管病和代谢综合征等重大疾病为主要研究方向，以转化医学研究为主要理念，秉持从分子—疾病模型—人“一条龙”的研究战略，开展疾病机制和转化医学的研究。

“我的医学背景总是驱使着我去思考，这些基础研究在疾病里面能解释什么，能不能产生新的预防和治疗方法及药物。”2010年，肖瑞平放弃N I H老年学研究所终身资深研究员的职位，全身心投入到研究所的发展之中。她说：“在有生之年能够在人海茫茫的社会里做一些实实在在的事情，能造福周围的人，我时常为能有这样的机会而心怀感激。”

从基础研究到药物研发

中国几十年的经济增长带来了城市化、人口老龄化的加速以及生活方式的改变，随之而来的是日益沉重的心血管疾病、脑卒中、糖尿病等慢病负担。一系列的慢病已经成为中国公共健康的头号大敌。首当其冲的是心血管疾病包括心脏血管和脑血管疾病，已经连续多年蝉联我国国民死亡原因的首位。上世纪90年代初，肖瑞平应邀进入NIH老年学研究所，在心血管科学实验室做博士后研究，并成为该所当时唯一来自中国大陆的博士后。NIH是一个国际化的研究机构，在肖瑞平的认识中，它的宗旨是将人才培养成熟，再送回自己的国家，影响那一方的生命科学的发展，可谓是一个人才培养的摇篮，尤其对生物医学而言。

“NIH是一个很大的平台，有非常丰富的资源，全世界许多生物医学领域的领军人物都是那里培养出来的。”进入到生物医学研究前沿领域的肖瑞平，也不自觉地开始努力起来。在那里，她如饥似渴，每天都泡实验室和图书馆。为了得到系统而严谨的学术训练，她还自掏腰包，在职攻读马里兰大学生理学博士，成为第一个在NIH同时进行学位攻读和博士后研究的中国人。

“那几年，白天上课，夜里经常做实验到一两点。”她笑言，“每天都在学新东西，每天都有新的目标，每天都能结交很多有着不同文化背景和宗教背景的优秀科学家。这一切，大大丰富了我的人生阅历。”

经过两年的博士后研究，1992年，肖瑞平成为NIH老年学研究所的助理研究员。1995年，她参加了整个老年学研究所的改革式评审，并在这个以“找毛病”著称的评审中破茧而出。一年之后，她被晋升为N I H老年学研究所研究员并开始拥有自己的研究团队。2003年，她又晋升为该所的资深研究员（NIH的最高学术头衔，为终身职）。这时，她已成为改革开放后赴美华人中最早在NIH获得终身职的女科学家，也是为数不多的华人终身职科学家之一。

伴随职位的升迁，肖瑞平在科学研究上如鱼得水。20世纪80年代末，她就开始研究心脏β肾上腺素能受体（β-AR）亚型信号传导，经过对心肌细胞β-AR的信号转导机制及其生理学、病理学意义的系统研究，取得了一系列重要成果，这些研究工作得到了国际同行的广泛认同。20世纪90年代初，她在国际上首先发现β2-AR可同时与功能相反的Gs和Gi蛋白耦联，从而对受体仅与单一G蛋白耦联的传统理论提出挑战。

在随后的进一步研究中，她又发现β2-AR与Gi的耦联不仅对Gs介导的cAMP信号起屏障作用，还能选择性地激活靶蛋白，更重要的是可产生G scAMP非依赖性的信号传导。同时，她率先阐明了β1-AR和β2-AR对于心肌细胞存活、收缩力及损伤后重塑等过程的作用是截然相反的，β1的作用是有害的，而β2是保护性的。进一步的深入研究还发现β1-AR细胞凋亡信号是由钙信号和钙依赖性蛋白激酶Ⅱ，而非经典的cAMP和蛋白激酶A所介导。

基于以上研究成果，她提出β2肾上腺素能受体激动剂和β1肾上腺素能受体阻断剂联合应用治疗心衰的理念。

该系列成果的出现，不仅向传统观念提出了挑战，为心衰的病理生理及临床治疗开启了新的思路，同时也为构筑受体亚型多样性与共存性的理论基础奠定了一块基石。“我不认为自己有多聪明，我只是喜欢做科研。”肖瑞平谦虚地表示，当年也正是抱着求知的欲望来到了美国，发现在那里大有可为之后，便将全部精力投入到了科研之中。

在20多年β2-AR研究的基础上，肖瑞平主持开发的新靶点心衰治疗药物R,R-Fenoterol及一族相关小分子药物已由NIH在美国、中国、日本等66个国家申请专利并完成一期临床，已经成为NIH从基础向临床转化的一个范例。在此过程中，肖瑞平成为完成从靶点确认、小分子药物合成、药物筛选、动物实验、技术转化，直至参与临床试验这个药物研发完整路线的科学家。

推动中国转化医学的学科建设

在美国20多年，肖瑞平从一位初出茅庐的姑娘变成了一个在国际学术界十分活跃的领军人物。而早在1998年，她的突出表现就得到了时任北京医科大学副校长的韩启德的关注。那一年，她获得了理查德·冰奖（决赛奖），韩启德特意带队到台下听她的报告。从此，她便成为了北京大学的常客，经常受邀回国做学术报告。

2002年，肖瑞平开始在北大医学部分子心血管研究所兼任所长，受聘为教育部“长江计划”特聘教授。“北大分子心血管研究所是韩老师白手起家，从一个只有9平米的实验室做起来的。我知道这在他心目中有多重要，所以接手这个工作，我觉得责任重大。当然，在这个过程中，我也确实产生了本质的变化，就是从客人到主人翁的感觉。”

常常往返于美国和北京，肖瑞平的爱国情怀愈加浓厚。她说：“在远离祖国的时候，愈发希望自己可以为祖国争光，树立祖国的国际形象。多年在外，我对此已经深有体会。为祖国争光不是一句口号，而是对自己的家庭、团队和国家的一种很原始的感情，希望能在各自的领域对国家做出一点力所能及的贡献。”

2003年，NIH启动了转化医学路线图，肖瑞平十分关心生物医学领域发展的大趋势，并且认为中国在转化医学方面应该有所作为。“因为我们有丰富的临床资源，包括病例、病种等，而且中国文化中对于健康一直非常重视，我们的医和药也有很悠久的历史。改革开放以来政府对基础研究有大量的投入，所以中国具备转化医学的基础。”

2004年，兼具分子生物学和转化医学背景的肖瑞平意识到有必要将分子医学的概念引入中国，以适应国家现代化进程中飙升的健康与疾病研究的需求，与世界科学发展接轨。她告诉记者，分子医学的核心任务是阐明人类疾病在分子、细胞和整体水平的生理、病理机制，并通过综合集成，将有关成果转化为临床预测、诊断、干预和治疗的有效手段，增进人类健康。分子医学以“从分子到人”、多学科综合交叉、研究与应用并重为特色，是功能基因组时代生命科学发展的大趋势。

在这样的理念指导下，她领衔撰文在《自然》杂志发表评述，分析了中国融入世界分子医学主流所面临的挑战和机遇，并指出中国在这一新领域是能够有所作为的（Nature，2004,432：A42）。此外，她还和同事们提出了在北京大学筹建分子医学研究所的设想，计划从世界范围内挑选、组建一个高水平的研究团队，充分利用中国丰富的人口资源和临床医学资源，建立广泛的国内外合作与交流，通过确定多种心血管及代谢疾病相关的分子机制来发展新诊断、新靶标和新药物。

他们的这一想法很快得到了时任北京大学校长许智宏和常务副校长林建华的支持。2004年3月，北京大学批准成立分子医学研究所，由肖瑞平担任所长。“实际上就是把实验室的成果变成对社会有用的实实在在的东西”，分子医学研究所程和平院士说道：“北大有着交叉学科的肥沃土壤，希望分子医学研究所成为成果转化的催化剂和试验田。”

俗话说，万事开头难。分子医学研究所的前期准备工作异常艰辛，除了筹集资金，招兵买马也耗费了他们大量的精力。肖瑞平坦言，交叉学科的研究需要基础医学、化学等多方面一流人才，而当时国内环境吸引力不够，他们只能靠满腔热忱去找人。在一段时间内，分子医学研究所的实验室和办公场所分布在5个不同的地方，还与校外的国家纳米中心合作共建实验室。

为了使新生的分子医学研究所得到更好、更快的发展，在肖瑞平的建议下，北京大学确定分子医学研究所（IMM）为独立的科研、教学单位，作为体制改革的试点和重点单位之一。分子医学研究所实行新体制——所长负责制，避免了与旧体制、旧队伍、旧学科的“碰撞”，得以按照新的理念和建所方案进行建设。

2010年4月，肖瑞平放弃了NIH每年近100万美元的研究经费，全职回到国内。在她的带领下，IMM完成了转化医学理念引进、建所设计布局、人员队伍组建、国际化实验室平台建设和转化链条的初步连通；科研群体实现了从单纯申请科研课题到参与国家相关领域发展方向讨论制定的角色转变；承担科研项目实现了从面上项目到重大仪器专项、从参与课题到主持项目的飞跃。

目前IMM已与瑞士罗氏公司、英国阿斯利康公司、德国拜耳公司以及美国默克公司开展了临床前合作研究，与丹麦诺和诺德公司以及法国赛诺菲公司通过开展学术交流增进了解，并开展合作沟通；参与中关村生物产业创新基地建设，与无锡博雅干细胞集团开展合作，推动昆山小核酸产业基地建设。

至今，北京大学分子医学研究所以独特的机制运行并已获高水平研究成果，已成为我国心血管科学研究领域与国际接轨的桥梁。

北京大学分子医学研究所所长肖瑞平

让中国医学融入国际主流

建设和发展北京大学分子医学研究所是肖瑞平在转化医学领域的重要实践。为此，她坚持以基础医学研究为主，重视学科交叉，走基础与临床医学相结合之路，总的研究目标是在基因、蛋白质和整体水平上探讨心血管疾病的发病机理及临床防治的同时，希望能够抓住时机，推出我们中国人自主研发的新药。

有了明确的目标，肖瑞平带领团队在国际上逐渐展露头角。在北京大学，肖瑞平教授及其团队经过近10年的不懈努力，系统地研究了MG53（一种心肌和骨骼肌细胞特异性表达的蛋白）在心血管和代谢性疾病中的作用与机制，为相关疾病的预防和治疗提供了新策略和新方向。

众所周知，胰岛素信号是体内糖代谢的核心机制，胰岛素信号的异常是引起代谢综合征和糖尿病等代谢性疾病的重要因素。MG53是能够特异性的降解胰岛素信号通路的关键分子，引起机体胰岛素抵抗，进而造成代谢综合征、肥胖和2-型糖尿病等代谢性疾病的发生。同时，MG5还能够引起细胞脂代谢紊乱，从而引起糖尿病心肌病和脂肪肝等。所以，MG53是一个调节机体糖、脂代谢的核心因子，参与多种代谢性疾病及其心血管并发症的发生、发展过程。这一系列工作不仅阐明了MG53在心血管和代谢性疾病中的作用和机制，同时为相关疾病的预防和治疗提供了新靶点和新策略。相关研究成果于2013年发表在Nature杂志，2015年发表在Circulation杂志。其中，糖尿病心肌病是糖尿病的主要心脏并发症之一，其发病不依赖于高血压、冠状动脉硬化等心血管疾病，机理非常复杂，此病会造成病人心脏功能下降，并最终导致心衰。但科学家们对糖尿病心肌病的机制还不是十分清楚，且其预防和治疗手段也十分有限。肖瑞平研究组的工作则为其预防和治疗提供了新的思路。Wang和Hill在评述中指出，“我们正在进入‘糖尿病心脏病理学’时代，像这样的研究工作正是我们迫切需要的。糖尿病和心脏病是世界范围的流行病，这些研究人员在糖尿病性心肌病机理研究的尖端领域做出具有开拓性意义的工作，真的是可喜可贺的。”

在实验室指导学生

2016年，肖瑞平研究组又发现了心肌细胞坏死的新分子机制，该工作于1月5日在线发表于Nature Medicine杂志上。心肌细胞的坏死和凋亡在包括心肌梗死、缺血/再灌损伤和心力衰竭等多种心脏病理过程中发挥重要作用。过去30多年的研究绝大多数都集中在心肌细胞的凋亡过程，但是对心肌细胞坏死的调节机制知之甚少。而他们的研究成果则拓展了人们对程序性细胞坏死调节机制的基本认识，同时为重大心血管疾病包括心脏缺血和缺氧损伤、恶性重构和心力衰竭的预防和治疗提供新靶点和新途径。

同年11月15日，全球医学界享有盛誉的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine, NEJM）总编辑杰弗里·德拉岑博士（Jeffrey Drazen）在上海科学会堂宣布《新英格兰医学杂志》中文电子平台《NEJM医学前沿》正式发布，并称这一平台“将通过交流可靠的医学信息来解决中国亟待满足的慢病防治需求”。

《新英格兰医学杂志》创建于1812年，迄今已有200多年的历史，是世界历史最悠久、最具权威的综合性医学期刊。《新英格兰医学杂志》主要报道全球最重要的临床研究、重要医学事件和医疗政策。在新药临床试验方面，NEJM具有“一锤定音”的权威性。德拉岑博士表示，“我们已经看到来自中国的高质量论文的投稿量在增长。这正反映了中国临床研究水平的提高。”

事实上，自从2014年肖瑞平担任《新英格兰医学杂志》副主编以来，一直致力于《新英格兰医学杂志》中文平台的启动与建设。经过近2年的推动，《新英格兰医学杂志》集团通过与嘉会医学研究与教育集团展开合作，创办了中文电子平台——《NEJM医学前沿》，肖瑞平担任执行主编。其内容选自《新英格兰医学杂志》及其姊妹刊物《新英格兰医学杂志期刊荟萃》的部分文章，并全文翻译，免费对读者开放。

“每周更新使《NEJM医学前沿》成为一个最具时效性的医学中文电子平台。中国的读者通过移动应用端即可与最新、最重要的全球医疗创新进展同步。”肖瑞平说，“此外，我们还为中国医学专家提供了发表针对中国医学临床实践的述评机会，我们的读者也可以在线发表他们的看法，丰富学术交流碰撞。这在同类医学期刊中还是首次尝试。”

如今，肖瑞平仍一如既往为中国医学特别是转化医学的发展而四处奔波。她说：“人生几十年，想想看，怎么才能不辜负家人、师长、团队对自己的厚爱？只有做点力所能及的事情，不管大小，把事情做起来！如果每个人都这么想，这么做，积少成多，就成了国家大业。”