CDH17在消化系统肿瘤中的研究进展

韩帮岭，汪亦民，薛英威

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，哈尔滨150081

消化系统肿瘤是指发生于食管、胃、肝脏、肠等消化器官的肿瘤。据统计，在中国，胃癌、肝癌、结直肠癌的发病率分别居全国恶性肿瘤的第2、3、4位，肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌的病死率分别居全国恶性肿瘤的第2、3、4、5位，消化系统肿瘤仍然是威胁人类健康的严重疾病[1]。由于缺乏简单有效的筛查方法，且部分消化系统肿瘤如胃癌、肝癌的早期症状不明显，导致患者就诊时已进展至中晚期，严重影响患者的生存情况[2]。如何提高肿瘤的早期诊断率及针对进展期肿瘤的综合治疗是目前临床研究的热点及难点，肿瘤标志物可以动态反映疾病的进展程度，且具有非侵入性、简单无创和可重复定量测定等优点，因而备受关注。

钙黏蛋白超家族是一类介导钙依赖的细胞间黏附作用的跨膜糖蛋白，其在组织结构和形态维持中发挥重要作用[3]。经典的钙黏蛋白家族研究较多的主要包括以下3种：上皮钙黏蛋白、胎盘钙黏蛋白、神经钙黏蛋白，这些蛋白主要表达于多细胞生物的不同器官组织。相关研究表明，大多数的钙黏蛋白家族成员具有相似的空间结构与功能，但随着肝肠钙黏蛋白（liver-intestine cadherin protein，CDH17）的发现，改变了人们对钙黏蛋白的认识[4]。

1 CDH17的结构和功能

1.1 CDH17的结构

CDH17基因定位于染色体8q22.1，主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达[5]。CDH17作为钙黏蛋白超家族成员之一，具有特殊的结构特征，CDH17的胞外部分含有7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白的胞外部分含有5个钙黏蛋白重复区域；另外，在CDH17氨基末端的细胞黏附识别区内，决定细胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替[6]。除此之外，CDH17在细胞质内的结构部分也不同于其他钙黏蛋白，经典钙黏蛋白、原钙黏蛋白以及桥粒钙黏蛋白的细胞质部分高度保守且含有150个氨基酸残基，而CDH17的细胞质部分仅含有20个氨基酸残基，因此CDH17被划分为经典钙黏蛋白的变异体[7]。

1.2 CDH17的功能

CDH17是黏附分子家族中的一员，在细胞黏附中发挥主导作用，在细胞正常结构和生理功能的维持及肿瘤发生过程中具有重要作用。研究显示，CDH17在细胞黏附过程中充当了与钙黏蛋白同样重要的角色，但是特别之处在于CDH17不通过胞内钙连环蛋白与细胞支架的肌动蛋白进行紧密连接，而有可能是直接与细胞支架连接，发挥其细胞黏附作用[8]。与经典钙黏蛋白相反，CDH17的胞外部分可能独自承担调节细胞黏附的作用。Wendeler等[9]研究显示，CDH17可能扮演Ca2+调控开关的角色，从而影响肠上皮基底外侧膜黏附系统，然而CDH17是如何弥补缺少的胞内部分并且与细胞支架连接，这一机制仍不清楚。CDH17的生物学功能虽然未知，但研究已经证实在多种人类恶性肿瘤中CDH17的表达水平升高，且可将其与预后和风险评估联系起来[10]。

2 CDH17与食管癌

中国是世界上食管癌的高发国家，也是世界上食管癌高病死率的国家之一，病理类型中鳞状细胞癌最多见，腺癌较少见。其中，食管腺癌是一种预后不良的肿瘤，术前预测肿瘤的聚集性或潜在的淋巴结转移十分重要，在术前评估医疗干预可能产生的结果时，相关肿瘤标志物的检测是必要的[11]。CDH17是同源框转录因子2（caudal-type homeobox transcription factor 2，CDX2）的转录靶点之一，在早期分化和维持肠道上皮细胞正常生理功能中具有重要作用[12]。有研究分析食管癌组织中CDH17的表达情况与食管癌患者临床特征的关系，发现在分化良好的食管癌组织中有较高的CDH17免疫反应[13]。另有研究表明，分化良好的食管腺癌组织中CDH17的表达水平较高，而低分化的食管腺癌组织中CDH17的表达水平较低或表达不明显，证明食管腺癌的CDH17免疫反应与患者的临床特征具有一定的关系[14]。在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中，CDH17CpG岛甲基化状态增强，CDH17表达水平降低，CDH17CpG岛的甲基化状态与CDH17的表达呈负相关[15]。CDH17启动子的甲基化与ESCC中部分基因表达沉默有关，然而具体基因在肿瘤中的功能暂不清楚，在原发性ESCC患者中，CDH17基因沉默与ESCC细胞的分化状态较差有关，并且可能与该肿瘤的亚组预后有关[15]。因此CDH17可成为一种新的反映食管癌生物学行为的客观指标，并有望成为食管癌治疗的新靶点。

3 CDH17与胃癌

胃癌是消化系统较常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均较高。目前随着医疗技术的发展，胃癌的早期诊断及治疗取得了重大进展，但进展期胃癌的治疗及预后尚不理想[16]。造成患者预后不佳的主要原因是肿瘤细胞的侵袭和转移，在胃癌细胞的侵袭和转移过程中，某些黏附分子介导的细胞黏附力降低是其中的一个至关重要的环节。在众多细胞间黏附分子中，钙黏蛋白介导的细胞间黏附在胃癌细胞恶性生物学行为中发挥着关键作用[12]，CDH17作为近年来新发现的一种钙黏蛋白，在胃癌中的作用己经成为学者们研究的热点之一。

CDH17具有调节Ca2+依赖性细胞黏连的作用，而不依赖于细胞骨架的相互作用，这表明它可能在肿瘤转移中发挥核心作用[9]。研究表明，通过激活NF-κB信号通路，CDH17诱导了胃癌的发生和淋巴结转移[17]。研究发现，CDH17是一种致癌基因，通过整合Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，在胃癌细胞的增殖和肿瘤的生长中发挥重要作用[18]。据报道，CDH17基因表达受到抑制可能导致Wnt信号通路失活，进而抑制肿瘤细胞的侵袭[19]。研究表明，CDH17的缺失可能导致胎盘生长因子和金属反应性转录因子-1的表达增加，增加肿瘤的侵袭性，从而调节肝内胆管癌的血管生成[20]。临床研究证实，CDH17的表达水平与胃癌的组织学类型、肿瘤侵袭和淋巴结转移均呈正相关[21]，表明CDH17可能是预测胃癌进展和预后的有效指标。另有研究发现，CDH17在不同分化程度的胃癌组织中表达水平不同，在高分化和中度分化的胃癌组织中表达水平较高，在低分化的胃癌组织中表达水平相对较低，在正常胃组织中几乎不表达[22]，表明CDH17参与了胃癌的发展，有可能成为胃癌早期诊断的一种肿瘤标志物。根据以上结论推测，CDH17的表达在整个胃癌的发生和发展中是动态变化的，在早期胃癌中，CDH17在低分化胃癌中的表达水平较低，在高分化胃癌中的表达水平较高；在进展期胃癌中，CDH17在恶性程度高的胃癌中的表达水平升高，且与不良预后有关，说明CDH17不仅与胃癌的发生关系密切，而且在胃癌的发展过程中发挥重要作用。综上可知，CDH17在胃癌组织中异常表达，并且与胃癌的发生、发展、浸润、转移及不良预后有关。

4 CDH17与肝癌

肝癌是致命性较高的肿瘤之一，因为其具有高侵袭力，导致其发病率与病死率非常相似[23]。探讨肝癌发生、发展、转移、复发的相关分子机制，寻找新的干预靶点已经成为肝癌研究的重点和难点。肝癌的发生发展与多种因素有关，其中细胞间黏附作用的破坏是重要的原因之一。Qiu等[24]对CDH17在肝癌组织和正常肝组织中的表达情况进行对比研究，结果显示CDH17在肝癌组织中的阳性表达率显著高于正常肝组织，说明CDH17与肝癌的发生有关，因此CDH17可能作为早期诊断肝癌的肿瘤标志物[25]。研究发现，CDH17mRNA过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA干扰技术使CDH17基因沉默，结果发现Wnt/βcatenin信号通路失活，肿瘤生长受到抑制，因此推测CDH17可能通过灭活Wnt信号通路并激活抑癌基因，促进肿瘤细胞的凋亡[26]。Wang等[27]研究表明，肝细胞癌中CDH17的阳性表达率越高，预后越差，提示CDH17可以监测肿瘤的进展及复发，可能成为肝细胞癌预后预测的标志物。综上可知，CDH17是一种癌基因，制作针对CDH17的单克隆抗体是治疗肝癌的一个有吸引力的靶点。

5 CDH17与结直肠癌

结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，近年来其发病率和病死率均逐渐上升，严重威胁着人们的身体健康[28]。结直肠癌的发生和发展涉及多个生物学过程和分子反应，如肿瘤细胞间黏附特性的改变，包括恶性肿瘤细胞间的同质性黏附改变和恶性肿瘤细胞与基质细胞间的异质性黏附改变。研究表明，结直肠癌组织中CDH17处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移[29]。

研究发现，CDH17的表达水平与结直肠癌患者的病理类型有关，CDH17在原发性结直肠癌组织中的表达水平较低，且CDH17的低水平表达与肿瘤细胞的去分化、肿瘤的侵袭以及肿瘤分期较高有关，但CDH17的表达水平与结直肠癌患者的生存率并无明显关联[30]。Han等[29]应用RNA干扰技术下调结肠癌细胞中CDH17基因的表达水平，并分析CDH17的表达水平对细胞迁移、侵袭和黏附的影响，发现沉默CDH17基因的表达可以抑制结肠癌细胞的侵袭和转移过程。这些研究均证实了CDH17在结直肠癌中表达减少，且与肿瘤的侵袭和转移有关。

6 小结

CDH17作为钙黏蛋白超家族的特殊成员，具有功能性Ca2+依赖性黏附分子的作用，可以连接相邻细胞，在多种疾病中均发现CDH17的异常表达。CDH17的功能紊乱与肿瘤细胞的外周浸润及转移关系密切，对肿瘤的复发及患者的生存率均有影响。多项研究提示CDH17可能成为胃癌、肝癌和结直肠癌等恶性肿瘤诊断和预后的标志物，可以监测肿瘤的进展及复发。然而目前CDH17与肿瘤分化程度、肿瘤细胞侵袭和转移的关系及其作用机制尚未阐明，对其进行的后续研究包括该蛋白在肿瘤发生发展过程中的作用以及表达情况与肿瘤的指示相关性等，有望对肿瘤发病的复杂机制阐释提供一定的理论依据或为肿瘤的治疗提供新的靶点。