LncRNA与妇科恶性肿瘤研究进展（综述）

王 侠

癌症是世界范围内导致死亡的最常见的原因，目前人类尚未找到有效策略抵抗这一大难题。随着经济、科学的发展，社会的进步，人们迫切地希望能够做到早发现，早诊断，早治疗。长链非编码RNA（lncRNA）的发现为癌症治疗找到了新的切入点。长链非编码RNA是一类转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子[1]，在转录水平，转录后水平以及表观遗传学水平上发挥着重要的调控作用。近年来研究表明lncRNA广泛参与肿瘤的形成、复发、转移、预后等[2]过程，并发挥原癌基因或抑癌基因的作用。本综述着重讨论lncRNA与妇科三大恶性肿瘤的相关研究进展，旨在为女性恶性肿瘤的治疗找到新的靶向分子提供思路。

1 长链非编码RNA（lncRNA）的特点

非编码RNA包括rRNA，tRNA，snRNA，snoRNA，lncRNA 和microRNA等，其中lncRNA受到越来越多的关注，其在基因表达调控中发挥的功能值得重视，它是一类转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子，在转录水平，转录后水平以及表观遗传学水平上发挥着重要的调控作用。例如，lncRNA NEAT1[3]在乳腺癌细胞中通过miR-129/ZEB2引起5-氟尿嘧啶耐药,此外研究发现lncRNA AFAP1-AS1[4]通过调控PTEN信号通路促进为癌细胞的增殖。Jin P等人[5]证实下调一种新型的lncRNA分子LOC389332与肾细胞癌的不良预后和肿瘤的发生发展密切相关。这些研究结果均表明研究lncRNA有望为治疗癌症带来新希望。

2 lncRNA与妇科恶性肿瘤的相关研究

2.1 宫颈癌 邹阮敏等[6]通过RT-PCR等技术证实了与癌旁正常组织相比，宫颈癌中linc-stxbp5-1表达上调，可作为促癌基因参与肿瘤的发生发展过程。

肺腺癌转移相关基因1（MALAT1）被发现在宫颈癌中高表达，Sun R等[7]通过微阵列分析发现MALAT1通过诱导上皮间质转化（EMT）促进宫颈癌细胞的侵袭和转移，且与HPV感染密切相关，因此它可能作为宫颈癌预防和治疗的靶向分子。Sun J等[8]证实HOX转录反义RNA（HOTAIR）可明显缩短宫颈癌患者的生存期，且与疾病病理分期、组织学分型、淋巴结侵袭和转移密切相关。HOTAIR通过抑制mir-148a诱导人类白细胞抗原g（HLA-G）表达上调，发挥促癌基因的作用，可作为宫颈癌预后指标和潜在干预靶点。此外，杨慧等[9]通过NONCODE科学数据库筛选出与宫颈癌相关的lncRNAs，其中H19、SRA在宫颈组织中低表达，对肿瘤发生具有抑制作用，HOTAIR、UCA1、MALAT1在宫颈组织中高表达，促进肿瘤发生。因此，lncRNA可能成为宫颈癌诊断的早期标志物，并作为肿瘤治疗的靶点。

2.2 卵巢癌 高原[10]通过Transwell、划痕等实验证明HOST2在上皮性卵巢癌中特异性表达，并参与调控上皮性卵巢癌细胞的迁移、侵袭和增殖过程，可能与该恶性肿瘤的发生发展密切相关，提示HOST2有可能作为治疗卵巢癌的潜在靶点。多个文献[11～13]报道，lncRNASPRY4-IT1参与许多肿瘤的发生发展过程，Li H等[14]通过实验分析表明SPRY4-IT1在卵巢癌组织中高表达，下调该分子可抑制肿瘤细胞的增殖和细胞周期的停滞，提示SPRY4-IT1可作为肿瘤预后和治疗的靶向分子。lncRNA除参与肿瘤增殖、侵袭、转移等过程外，在耐药研究中也发挥着重要的作用。最近的文献报道[15]LncRNA NEST00000457645可逆转CP70卵巢癌细胞顺铂耐药，可提高此种癌细胞增殖和迁移能力。

2.3 乳腺癌 当今乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率正逐年上升。不少学者发现lncRNA与乳腺癌的发病密切相关。Chen DQ等[16]证明lncRNA LINC00628过表达则抑制LCC2和MCF-7乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移，通过调控Bcl-2/Bax/Caspase-3信号途径促进癌细胞凋亡，发挥抑癌基因的作用。以此，低表达的LINC00628将可能成为肿瘤不良预后的潜在生物信号。Yang Y等[17]通过微阵列分析发现lncRNA HOTTIP表达升高的情况下乳腺癌患者的生存期则会降低，预测该lncRNA分子可作为乳腺癌患者不良预测指标。此外，乳腺癌细胞中lncRNANEAT1通过miR-129/ZEB2诱导上皮间质转化和5-FU耐药[18]，因此下调NEAT1可能促进癌症对化疗的敏感性，从而增强化疗的效果。

3 小结与展望

本文综述了lncRNA与女性恶性肿瘤之间发生发展的关系。LncRNA作为一种潜在的靶标基因，受许多基因表达的调控影响肿瘤治疗效果。随着生物信息技术的迅猛发展，大量lncRNA与肿瘤的联系相继被发现。但lncRNA的空间结构与与功能尚不完全清楚，这就为治疗设计出靶向分子带来了新的挑战。尽管早期癌症治疗令人束手无策，目前也无有效方法可以彻底解决这一难题，但随着研究者对lncRNA调控机制的逐步探索，相信治愈这些癌症将指日可待。

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