妊娠期人乳头状瘤病毒感染的母婴传播的研究

尹香花, 卢 丹, 蒋 敏, 经叶花, 杨丽娟

(江苏省苏北人民医院 妇产科, 扬州大学临床医学院, 江苏 扬州, 225001)

妊娠期人乳头状瘤病毒感染的母婴传播的研究

尹香花, 卢 丹, 蒋 敏, 经叶花, 杨丽娟

(江苏省苏北人民医院 妇产科, 扬州大学临床医学院, 江苏 扬州, 225001)

目的探讨妊娠期人乳头状瘤病毒(HPV)感染的母婴传播途径及对胎婴儿的影响。方法选取生殖道感染HPV的妊娠期女性共175例为研究组，另选取371例同期的未感染HPV的妊娠期女性作为对照组，比较研究组与对照组的妊娠结局、新生儿感染率。结果研究组新生儿HPV的感染率为6.86%(12/175); 研究组不同分娩方式(经阴道分娩/剖宫产)的羊水、胎盘、产后初乳、新生儿脐血、咽喉分泌物等的HPV检测率差异无统计学意义; 研究组的妊娠结局如自然流产、早产、胎膜早破、胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫综合征等发生率均高于对照组; 破膜时间长短与新生儿感染HPV有一定关系。结论HPV在母婴间的传播不能通过改变分娩方式完全避免，其还可经脐血、血液、羊水和胎盘发生垂直传播及母乳喂养引起水平传播。

人乳头状瘤病毒; 妊娠期; 母婴传播; 胎婴儿影响

人乳头状瘤病毒(HPV)是一种小型无包膜DNA病毒，属乳多空病毒科，能引起皮肤和黏膜的多种良性乳头状瘤及相关病变[1-2]。研究[3]发现妊娠期女性较非妊娠期女性HPV感染率明显提高。HPV母婴传播可导致流产、早产、胎膜早破、新生儿先天性尖锐湿疣等，甚至可以引起癌变，严重影响胎婴儿健康[4-5]。本研究通过前瞻性实验设计，采用DNA杂交导流技术、PCR进行宫颈分泌物、脐静脉血、新生儿咽喉分泌物、产妇初乳中HPV-DNA检测，并对胎盘组织进行组织病理分析，探讨母婴传播的可能方式及HPV感染对胎婴儿的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月—2016年12月江苏省苏北人民医院就诊妊娠妇女，并经宫颈分泌物HPV检测确诊妊娠合并HPV感染的患者为研究对象，纳入研究组，拟入组200例，其中12例患者要求终止妊娠行人工流产，另有8例发生自然流产，研究过程中失访5例，完成研究例数共175例，年龄20～38岁，平均年龄29岁，孕产次0～4次，均为单胎妊娠。随机选择同期在本院就诊的未感染HPV的妊娠期女性纳入对照组，拟入组400例，其中16例要求终止妊娠行人工流产，另有5例发生自然流产，失访8例，完成研究例数共371例，年龄21～37岁，平均年龄28岁，孕产次0～4次，均为单胎妊娠。2组均无其他妊娠合并症、内外科并发症，且排除习惯性流产者。2组孕产妇年龄、孕产次等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 标本采集及检测方法

妊娠早期时取宫颈分泌物进行HPV检测。分娩时采取羊水5 mL、胎儿脐静脉血5 mL, 新生儿咽喉分泌物2 mL及产妇初乳5 mL, 利用DNA杂交导流技术及聚合酶链反应检测HPV，并进行胎盘病理检测。

1.3 评价标准

妊娠早期宫颈分泌物HPV检测呈阳性提示妊娠期女性HPV感染。新生儿脐静脉血、咽喉分泌物中HPV聚合酶链反应检测结果呈阳性，提示新生儿感染。胎盘的病理检查，有挖空细胞，提示有HPV感染。早产: 妊娠28～37周(196～258 d)间分娩者。胎膜早破: 临产前发生胎膜破裂。胎儿生长受限: 无法达到其应有生长潜力的小于孕龄儿(出生体质量低于同胎龄应有体质量10个百分位数以下或低于其平均体质量2个标准差的新生儿)。新生儿呼吸窘迫综合征: 新生儿出生后不久即出现进行性呼吸困难和呼吸衰竭等症状。

2 结 果

研究组拟入组200例，其中12例患者要求终止妊娠行人工流产，另有8例发生自然流产，自然流产率为4.00%(8/200); 对照组拟入组400例，其中16例要求终止妊娠行人工流产，另有5例发生自然流产，自然流产率为1.25%(5/400)。研究组的自然流产率高于对照组。研究组早产、胎膜早破、胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫综合征的发生率均略高于对照组，说明HPV感染对胎婴儿的生长发育及预后有一定的影响。见表1。研究组共175例孕妇未发生早期流产，最终的分娩方式为经阴道分娩114例，剖宫产分娩61例，不同分娩方式在羊水、胎盘、初乳以及脐静脉血、新生儿咽喉分泌物中HPV检出率的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 HPV感染对胎婴儿的影响[n(%)]

表2 研究组不同分娩方式病例在母体、新生儿不同组织部位的HPV检出率比较[n(%)]

研究组中，有24例孕妇发生胎膜早破，其中18例经阴道分娩，在这18例孕妇分娩出的新生儿咽喉分泌物中检测HPV阳性3例，其分娩至破膜时间分别为2 h内、2～4 h及大于4 h的阳性例数分别为0、0、3例，提示新生儿HPV感染与破膜时间有一定的关系。研究组羊水、胎盘、产后初乳及新生儿脐静脉血、咽喉分泌物中HPV阳性检出率分别为8.00%(14/175)、9.71%(17/175)、3.43%(6/175)、5.14%(9/175)、2.86%(5/175), 其中胎盘的检出率最高。12例新生儿的脐静脉血或咽喉分泌物中检测出HPV感染，即母婴垂直传播率为6.86%(12/175), 7例经阴道分娩，其中新生儿脐静脉血测出HPV感染3例、咽喉分泌物中测出HPV感染2例，脐静脉血及咽喉分泌物中同时测出HPV感染有2例，另5例经剖宫产分娩，其中新生儿脐静脉血测出HPV感染4例、咽喉分泌物中测出HPV感染1例。

3 讨 论

母婴传播是HPV感染第二大传播途径，目前普遍认为母婴传播方式有垂直传播、水平传播，垂直传播包括产道、羊水、脐带血、胎盘等方式。除此以外，相关研究[6]发现母婴水平传播可能经母乳传播，但检出率较低。本研究病例不同组织部位(羊水、胎盘、新生儿脐静脉血)中的HPV检出率分别为8.00%、9.71%、5.14%, 提示新生儿HPV感染不仅可通过产道感染，也可能通过胎盘(血液)、羊水等垂直传播途径感染了HPV。本研究产妇初乳、新生儿咽喉分泌物HPV检出率分别为4.43%、5.28%, 提示母乳传播的可能性。

有研究[7]证明，经阴道分娩新生儿与剖宫产出生新生儿均有感染HPV的风险，剖宫产不能完全阻断HPV母婴传播以达到保护子代的作用。本研究发现，不同分娩方式在羊水、胎盘、初乳、脐静脉血及新生儿咽喉分泌物中HPV检出率的比较，差异均无统计学意义，故认为剖宫产不能有效阻断HPV经羊水、胎盘、初乳、脐静脉血等方式进行的母婴传播，因此认为单纯的改变分娩方式并不能改善新生儿预后。

有研究[8]认为HPV感染早期可引起流产、早产、胎膜早破、胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫综合征等，对胎婴儿的发育生长产生一定影响，可能与HPV延长囊胚形成时间、降低绒毛膜细胞与子宫内膜细胞之间的黏附着床能力、影响胚胎发育过程有关。此外，HPV还能在人胎盘滋养层细胞上生长繁殖，增加胎盘滋养层细胞的死亡，引起胎盘功能紊乱和损伤，进而导致胎儿发育异常、自然流产和早产[9]。本研究中，研究组的流产率为对照组流产率的2倍，并且研究组早产、胎膜早破、胎儿生长受限、新生儿呼吸窘迫综合征的发生率均略高于对照组，说明对胎婴儿的生长发育及预后有一定的影响。

本文通过对研究组中发生胎膜早破且经阴道分娩的18例孕产妇进行研究分析，破膜时间的长短与新生儿HPV感染率存在一定关系。原因可能是胎膜破裂时间越长，新生儿接触经宫颈及阴道污染的羊水的时间越长，从而增加感染的风险。有学者[10]认为HPV感染可能引起胎膜的损伤，感染可使机体分泌细胞因子如金属蛋白酶(MMP), 它会降低胶原蛋白并削弱胎膜，从而导致胎膜早破。

新生儿、婴幼儿的HPV感染可表现为肛门及生殖器部位的先天性尖锐湿疣、皮肤疣、口腔乳头瘤、结膜乳头状瘤和喉乳头状瘤病。新生儿喉乳头状瘤病死率较高，可见咽部有散在粟粒至绿豆大小的息肉状或菜花状物，具有多发、极易复发、需反复手术、难根治的特点[11]。产妇生殖器疣病史是导致儿童期呼吸系统乳头状瘤病的极高危因素，严重影响着子代健康。故妊娠期生殖道HPV感染对胎婴儿的影响值得关注。妊娠期生殖道HPV感染可在分娩过程中经软产道直接传播给新生儿，也可经羊水、胎盘(血液)等垂直传播，亦或是经母乳喂养的水平传播。

[1] Dochez C, Bogers J J, Verhelst R, et al. HPV vaccines to prevent cervical cancer and genital warts: an update[J]. Vaccine, 2014, 32(14): 1595-601.

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[3] 尹香花, 石敏. 妊娠期人乳头状瘤病毒感染母婴传播及预后的研究进展[J]. 中国妇产科临床杂志, 2015: 1672-1861.

[4] Niyibizi J, Zanré N, Mayrand MH, et al. The association between adverse pregnancy outcomes and maternal human papillomavirus infection: a systematic review protocol[J]. Systematic Reviews, 2017, 6(1): 53-8.

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[6] Yoshida K, Furumoto H, Abe A, et al. The possibility of vertical transmission of human papillomavirus through maternal milk[J]. Journal of Obstetrics &Gynaecology the Journal of the Institute of Obstetrics &Gynaecology, 2011, 31(6): 503-6.

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[8] Ambühl L M, Baandrup U, Dybkr K, et al. Human Papillomavirus Infection as a Possible Cause of Spontaneous Abortion and Spontaneous Preterm Delivery[J]. Infectious Diseases in Obstetrics & Gynecology, 2016, 2016(9): 1-19.

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[11] Freitas A C, Mariz F C, Silva M A, et al. Human papilloma-virus vertical transmission: review of current data[J]. Clin Infect Dis, 2013, 56: 1451-1456.

Researchofmother-to-infanttransmissionofhumanpapillomavirusinfectionduringpregnancy

YINXianghua,LUDan,JIANGMin,JINGYehua,YANGLijuan

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,SubeiPeople′sHospitalofJiangsuProvince,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

ObjectiveTo investigate the possible routes of mother-to-infant transmission of human papilloma virus (HPV) during pregnancy and its influence on fetuses and infants.MethodsA total of 175 HPV-positive pregnant women were selected as study group and 344 HPV-negative pregnant women in the same period were as control group. The pregnant outcomes and neonatal infection rates of two groups were studied.ResultsThe rate of HPV infection in the study group was 6.86%(12/175). There were no significant difference in HPV detection rate regarding amniotic fluid, placenta, postpartum milk, neonatal umbilical cord blood and throat secretion in the study group by vaginal delivery and cesarean section. The outcomes of HPV-positive pregnancy such as spontaneous abortion, premature delivery, premature rupture of fetal membrane, limited fetal growth, and neonatal respiratory distress syndrome were significantly higher in the study group than that of the control group. The rupture of membranes time was related to the neonatal infection of HPV.ConclusionThe transmission of HPV in mother-to-child transmission cannot be completely avoided by delivery modes. It can also be transmitted vertically through the cord blood, blood, amniotic fluid and placenta, and horizontally by breast feeding.

human papilloma virus; pregnancy, mother-to infant transmission, effect on fetus and infants

R 714.25

A

1672-2353(2017)23-057-03

10.7619/jcmp.201723017

2017-06-06

江苏省妇幼保健科研项目(F201342)