甲状旁腺全切术对血清FGF-23及炎性因子的影响

邵素荣，张建荣，耿燕秋，张艳霞

甲状旁腺全切术对血清FGF-23及炎性因子的影响

邵素荣1，张建荣2，耿燕秋2，张艳霞2

目的分析继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperpar hyroidism,SHPT)患者行甲状旁腺全切术(T-parathyroidectomy,T-PTX)前后血清成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor -23 ,FGF-23)及炎性因子的变化，并探讨其变化的意义。方法选取2011-01至 2013-01武警总医院肾内科行T-PTX术成功的患者40例做为研究对象，术后均行普通血液透析治疗，排除血液透析滤过及灌流对实验的影响，收集其术前、术后1 d、1、3、6个月血清，对比不同时间点血清FGF23、全段甲状旁腺激素(iPTH)和血清钙、血磷、hsCRP检测结果。结果(1)术后1 d及1、3、6个月血清FGF-23、iPTH、血清钙、血磷水平明显低于术前，差异有统计学意义(P<0.05)；(2)术后1 d血清hsCRP水平较术前无统计学意义，术后1、3、6个月血清hsCRP水平[(2.64±1.32vs20.31±8.56)mg/L、(2.16±1.08vs20.31±8.56)mg/L、(1.38±0.17vs20.31±8.56)mg/L]明显低于术前的(11.72±5.21vs20.31±8.56)mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。结论T-PTX可有效降低患者血清FGF23、PTH及炎性因子水平，纠正钙磷代谢紊乱，对减少远期心血管事件及骨矿物质代谢疾病有重要意义。

继发性甲状旁腺功能亢进；成纤维细胞生长因子-23；甲状旁腺全切除术

成纤维细胞生长因子-23 ( fibroblast growth factor- 23，FGF-23) 是一种重要的调磷因子，可增加尿磷的排泄。诸多研究表明，FGF-23在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)2期已经明显升高， FGF-23及炎性反应状态在心血管事件发生发展中起重要作用，心血管事件是CKD患者致死的首要原因。甲状旁腺切除术是治疗尿毒症难治性继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperpar hyroidism,SHPT)的一种安全和有效手段，临床经验证实，甲状旁腺切除术后血清PTH可迅速下降，甲状旁腺切除术后血清FGF-23及炎性因子的变化已成为研究的主要方向。本研究主要分析SHPT患者行甲状旁腺全切术(T-parathyroidectomy,T-PTX)前后血清FGF-23及炎性因子的变化，并探讨其变化的意义，旨在为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取 2011-01至 2013 -01武警总医院肾内科行T-PTX的患者40例。入选标准:(1)年龄 18～75 岁；(2)诊断SHPT符合手术指征者。①SHPT伴严重的骨痛、异位钙化、皮肤瘙痒、骨骼畸形等临床症状；②iPTH持续大于800 pg/ml，且对药物治疗无效的持续性高钙和高磷血症；③超声检查证实，存在至少1个甲状旁腺增大，直径大于1 cm。排除标准:明显感染、恶性肿瘤、骨骼相关疾病、严重肝功能、凝血异常、心血管疾患及不愿参加者。术后均给予积极补钙治疗避免低钙血症，同时均给予普通血液透析等肾衰一体化治疗。

1.2 方法 入组患者术前8 h禁食、水，分别收集术前及术后1 d、1、3、6个月静脉血4 ml，检验科送检血清iPTH、钙、磷，以及CRP等相关指标，采用全自动生化分析仪(日立7170A全自动生化分析仪)，人FGF-23试剂盒(美国Immutopics公司)。 3000 r/min离心，15 min取上清，放入-80 ℃冰箱保存，待标本收集完成监测血清FGF-23。各项指标参考值范围：FGF-23，20～50 pg/ml；iPTH，12～88 pg/ml；Ca，2.03～2.54 mmol/L；P，0.54～1.62 mmol/L；hsCRP，0～3 mg/L。

2 结 果

与术前比较，术后 1 d，1、3、6个月，血FGF-23、iPTH 、血钙、血磷、CRP明显降低，差异有统计学意义(P<0.05,表 1)。

表1 T-PTX术前术后各时间段相关指标比较 (n=40；

注：与术前比较，①P<0.05；与术后1 d比较, ②P<0.05

3 讨 论

SHPT是尿毒症患者钙磷代谢紊乱常见的并发症，严重影响患者生活质量，甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)对于药物治疗无效的SHPT患者是安全有效且唯一的治疗方式。张峰等[1]总结了67例尿毒症SHPT患者手术治疗效果显著。FGF-23是由骨细胞分泌一种调磷因子，肾脏是主要的生理靶器官，可作用于肾脏抑制磷重吸收，甲状旁腺亦是其另一个重要的靶器官[2]，提示FGF-23对PTH分泌有调节作用，生理状态下，正常水平的FGF-23对异位钙化和血管疾病具有保护作用，而早在慢性肾脏病(CKD)2期患者外周血FGF-23异常升高，并与磷和钙磷乘积呈显著正相关[3]，升高的FGF-23参与SHPT形成，并与左室肥厚及血管钙化相关。张瑾等[4]研究提示血清FGF23 水平与中晚期慢性肾脏病患者颈动脉粥样硬化呈现明显的正相关。研究证实，35%～65%维持性血透患者呈现慢性持续性炎性反应状态，伴有炎性因子升高, 微炎性反应与血管疾病发生率及其他所有并发症的发生密切相关，是影响透析患者预后的重要危险因素之一[5]。因此，降低血清FGF23、PTH、纠正钙磷代谢紊乱及改善炎性反应状态对缓解SHPT患者病情，提高生活质量及降低心血管事件的发生发展具有至关重要的意义。

FGF-23是成纤维细胞生长因子(FGFs)的家族成员，通过促进尿磷排泄，调节血磷和活性维生素D在体内的平衡。FGF-23使近端肾小管Na/PiⅡ或Na/PiⅡc表达下降，达到对尿磷的调节的作用[6]。FGF-23水平影响心血管事件(CVD)发生发展的机制目前尚未知。ArMORR研究示，去除磷、PTH水平等干扰因素，高水平FGF-23个体的病死率约是低水平个体的6倍，因此，FGF-23是较血PTH、血磷预测病死率更为有力的证据[7]。可见FGF-23水平肾脏病患者病情进展、SHPT、左心室肥厚和心血管事件发生、发展及病死率的独立危险因素，因此，降低FGF-23水平，对于降低肾脏病患者病死率意义深远。当肾病患者合并SHPT后，增生的甲状旁腺会分泌过量的甲状旁腺激素，高水平的PTH可加重患者的钙磷代谢紊乱，产生肾性骨病，导致异位钙化，甚至使患者产生促红细胞生成素抵抗等。有报道PTH升高与发生心力衰竭、心血管死亡增加有关[8-10]，血清PTH>600 pg/ml，全因死亡风险增加21%[11]。本研究结果提示甲状旁腺切除术后1 d、1、3、6个月血清FGF23、PTH水平较术前明显下降，有统计学意义，术后血清PTH迅速下降原因与甲状旁腺切除后，无甲状旁腺细胞分泌PTH有关，血清FGF-23与PTH同时下降提示FGF23对PTH存在调节作用，具体机制不明，可能钙磷水平变化、FGF-23与PTH负反馈调节解除及甲状旁腺细胞对FGF23抵抗性消失相关。过低PTH水平可能出现骨转运功能降低或无动力性骨病。有研究报道PTH过低不仅不能提高生存率，还可能增加死亡风险， 甲状旁腺全切术切除所有甲状旁腺组织后，甲状旁腺激素合成受影响，本研究患者随访6个月，未见无动力性骨病和难治性骨软化的发生，远期发生率尚需在随访中进一步观察。

SHPT发生机制复杂,主要为低血钙、高血磷、活性维生素缺乏及其受体减少、钙敏感受体表达下调、甲状旁腺素作用抵抗等，钙磷代谢在SHPT发生中起着至关重要的作用，高磷血症在维持性血液透析患者中广泛存在，患者血磷水平每增加1 mg/dl,其全因死亡风险相应增加18%，心血管死亡风险增加10%[12]。本研究结果发现，SHPT术后1 d、1、3、6个月钙磷水平较术前明显降低，差异有统计学意义，术后6个月与术后1 d相比血钙升高，差异有统计学意义，术后1 d血钙下降明显，有发生严重低钙血症可能，出现暂时的低钙血症，经积极补钙及监测，6个月内血钙维持正常水平，血清磷术后1 d即降至正常，术后6个月与之相比无统计学差异，血磷稳定，对于维持血钙、PTH水平的稳定有一定意义。微炎性反应是一种由非病原微生物感染引起的低强度、慢性持续性、非显性的炎性反应状态，表现为全身循环中炎性反应标志蛋白及炎性因子的轻度持续增高。慢性肾脏病可以导致炎性反应应答，使机体处于微炎性反应状态[13]，长期肾脏替代治疗可加速炎性反应进展[14]。文献[15]对炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α在血液透析患者中急慢性反应中的作用做了相关分析研究。

C-反应蛋白作为炎性反应蛋白，已被大多学者公认为是慢性炎性反应产生的标志物。hs-CRP和CRP测定的都是C反应蛋白，hs-CRP可使得低浓度CRP的测定更加准确，能更早更好地反映CKD患者存在微炎性反应状态。微炎性反应与肾衰竭患者营养状态、血管疾病发生率密切相关，是决定肾衰竭患者预后的重要因素[16]。CRP是血液透析患者心血管疾病死亡的独立危险因素[17]。本研究表明，tPTX术后1 d，血清CRP下降不明显，可能与CRP代谢相关，术后1个月之后，血清CRP明显下降，提示机体SHPT的发生对微炎性反应状态有促进作用，至于血清FGF23、PTH及钙磷水平与炎性反应的相关性需在以后的研究中进一步证实，白细胞介素(interleukin，IL)-I、IL-6、TNF_α参与炎性反应急性时相反应的因子术前术后的变化尚需进一步研究。

综上所述，T-PTX是治疗尿毒症患者SHPT的一种有效方法，可迅速降低患者血清FGF23、PTH及血清钙磷水平，减轻患者微炎性反应状态，对于缓解患者临床表现，提高生活质量具有立竿见影的效果，远期对于降低心血管事件发生，降低病死率意义重大；然而对于术后复发、低钙血症发生及无动力性骨病和难治性骨软的发生还需积极预防。

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EffectsofparathyroidectomyonserumFGF-23andinflammatoryfactorsinpatientswithSHPT

SHAO Surong1,ZHANG Jianrong2,GENG Yanqiu2, and ZHANG Yanxia2.

1. Department of Nephrology, Shijingshan Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China; 2. Department of Nephrology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

ObjectiveTo analyze the changes of serum fibroblast growth factor -23 (FGF-23) and inflammatory factors of secondary hyperparathyroidism (SHPT) patients who had undergone total parathyroidectomy, and explore the significance of these changes.MethodsForty SHPT patients treated with T-PTX between January 2011 and January 2013 in the Department of Nephrology, Armed Police General Hospital, were enrolled in this study. Each patient was given hemodialysis. Serum FGF -23, parathyroid hormone (PTH), calcium(Ca), phosphorus (P) and high sensitivity reactive protein (hsCRP) obtained during the preoperative, postoperative and follow-up periods were collected and compared.Results(1)Serum levels of FGF-23, PTH, Ca, P, and hsCRP decreased significantly one day, one month, three months and 6 months after PTX (P<0.05). (2)Levels of serum hsCRP decreased one day after PTX, but not significantly. Serum hsCRP was (20.31±8.56)mg/L before PTX, and was (11.72±5.21) mg/L, (2.64±1.32) mg/L, and (2.16±1.08)mg/L respectively 1 month, 3 months, and 6 months after PTX (P<0.05).ConclusionsT-PTX can effectively reduce the levels of serum FGF-23, PTH and inflammatory factors, correct the disturbance of Ca and P metabolism, and reduce the incidence of long-term cardiovascular events and bone metabolism diseases.

secondary hyperparathyroidism; serum fibroblast growth factor -23;T-PTX

邵素荣，硕士研究生，医师。

1.100043，首都医科大学石景山教学医院，北京市石景山医院肾内科；2.100039 北京，武警总医院肾内科

张建荣，E-mail:zhangjr0317@126.com

R582.1

(2017-02-12收稿 2017-08-15修回)

(责任编辑 郭 青)