脑梗死急性期患者血清MMP-9水平与认知功能障碍的关系

杨　　雪，窦志杰，王　　博，李　　静

（1.承德医学院，河北承德　067000；2.承德医学院附属医院）

脑梗死急性期患者血清MMP-9水平与认知功能障碍的关系

杨雪1，窦志杰2△，王博1，李静1

（1.承德医学院，河北承德067000；2.承德医学院附属医院）

目的:观察脑梗死急性期患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平与脑梗死后认知功能障碍的关系。方法：首发脑梗死患者根据MoCA评分分为认知障碍组（＜26分）、非认知障碍组（≥26分），另选择同期健康体检者作为健康对照组。采用ELISA法测定124例受试者血清MMP-9水平。结果：认知障碍组血清MMP-9水平明显高于非认知障碍组和健康对照组（P＜0.05）。Logistic回归分析显示，MMP-9、年龄是脑梗死后认知功能障碍的独立危险因素。结论：脑梗死急性期患者血清MMP-9水平升高可能与脑梗死后认知功能障碍有关。

脑梗死；认知功能障碍；基质金属蛋白酶-9（MMP-9）

认知是大脑接收处理外界信息从而能动地认识世界的过程，涉及记忆、注意、语言、执行、推理、计算和定向力等[1]。认知障碍指上述中的一项或多项功能受损。随着我国人口老龄化，脑卒中及其引起的认知障碍的发生率也逐渐上升，可不同程度地影响患者的社会功能和生活质量。目前，对卒中后认知功能障碍机制的研究较多，炎症机制是其中研究的热点之一。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是金属基质蛋白酶家族的重要成员，也是重要的炎症标志物，其在急性脑梗死神经功能损害中的作用已经得到了充分证实[2-3]，但其在脑梗死后认知功能障碍甚至血管性痴呆中的作用研究相对较少。本研究旨在探讨脑梗死急性期患者血清MMP-9水平与脑梗死后认知功能障碍的关系。

1　资料与方法

1.1研究对象及分组以2015年12月至2016年3月承德医学院附属医院神经内科收治，首次发病并符合入组标准的急性脑梗死患者为脑梗死组（n=84），选取同期健康体检者为健康对照组（n=40）。其中脑梗死组患者根据入院14天时的MoCA评分分为认知障碍组（MoCA＜26分，n=44）和非认知障碍组MoCA≥26分，n=40）。脑梗死组与健康受试者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1：

表1　认知障碍组与健康对照组一般资料比较

1.2脑梗死组纳入和排除标准

1.2.1纳入标准：①符合2004年全国脑血管病防治指南中缺血性脑卒中的诊断标准；②首发急性起病，且经头部CT/MRI证实为缺血性脑卒中,年龄40-65岁；③脑梗死前日常生活自理，社会适应良好，无先天性智力发育不全，Hachinski缺血指数评分量表≥7分；④患者意识清楚，生命体征及神经系统症状己平稳至少24h；⑤患者及家属知情同意。

1.2.2排除标准：各种出血性脑血管病；帕金森病氏病、帕金森综合征；AD、脑积水、颅内感染病史、颅脑外伤史、癫痫等；酒精或药物滥用，CO、农药等化学物品中毒史；恶性肿瘤；排除防碍MoCA量表评估正常进行的躯体功能缺陷者；中、重度脑萎缩或融合成片的白质疏松；梅毒、HIV病史等。

1.3标本的采集及指标检测所有受试者禁食12-14h后于次日清晨采集肘部静脉血5ml，30min内3000r/min离心10min后收集血清，-80℃冰箱保存。采用ELISA法（试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司）检测血清MMP-9的水平。

1.4统计分析采用SPSS 19.0统计软件进行统计处理。计量资料的比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；脑梗死后认知功能障碍危险因素分析采用Logistic回归分析。

2　结果

2.1血清MMP-9水平检测结果健康对照组、认知障碍组、非认知障碍组血清MMP-9水平分别为（250.64±120.87）μg /L、（450.59±115.10）μg/L、（349.84±120.87）μg/L。与健康受试者比较，认知障碍组、非认知障碍组患者血清MMP-9水平明显升高（P＜0.05）； 并且， 认知障碍组患者血清MMP-9水平明显高于非认知障碍组（P＜0.05）。

2.2脑梗死后认知障碍危险因素Logistic回归分析以性别、年龄、MoCA评分、MMP-9、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等可能影响脑梗死后认知功能障碍的因素为自变量，脑梗死后发生认知功能障碍为因变量，纳入多因素Logistic回归方程，结果显示MMP-9、年龄是脑梗死后认知功能障碍的独立危险因素。见表2：

表2　脑梗死后认知功能障碍的Logistic回归分析

3　讨论

MMP-9作为基质金属蛋白酶家族的重要成员，在急性脑梗死中的作用机制已经得到广泛研究。有研究发现，MMP-9存在于神经细胞、血管内皮细胞和胶质细胞，当发生脑缺血时，内源性MMP-9主要由星形胶质细胞和小胶质细胞产生，而外源性MMP-9主要来自巨噬细胞、渗出性中性粒细胞及血管内皮细胞[4]。当MMP-9被激活时，可通过破坏血脑屏障导致脑组织损伤[5]；亦有研究发现，MMP-9可通过降解脑血管周围基膜中的Ⅳ、Ⅴ型胶原、层黏连蛋白和纤维连接蛋白，导致缺血后继发性脑组织损伤[6]。 邓夏珩等[7]的研究显示，MMP-9还可通过脑水肿形成及诱发炎症反应引起脑组织继发性损伤。亦有研究发现，MMP-9与认知功能障碍相关。如Chaudhrya等[8]的研究表明，降低MMP-9的表达，可有效减少神经细胞凋亡；而通过减少神经细胞凋亡，可改善缺血再灌注大鼠学习记忆功能障碍[9]。俞坤强等[10]的研究也显示，通过电针神庭、百会穴抑制MMP-9的表达，能够改善脑缺血大鼠的学习记忆能力。那么，MMP-9是否也通过上述机制导致脑组织损害从而导致了脑梗死后认知功能障碍呢？

本研究了探讨了血清MMP-9水平与脑梗死后认知功能障碍的关系。脑梗死发生时MMP-9同时存在于脑脊液与血液中，但由于抽取脑脊液检查需要行腰椎穿刺，存在一定风险，且大多数家属和患者难以接受，故本研究着重探讨血清MMP-9水平与脑梗死后认知障碍的关系，具有方法简便快捷，易于被大众接受等优点。本研究结果发现，与健康受试者、非认知障碍组相比，认知障碍组患者MMP-9水平明显升高，并且，MMP-9水平是脑梗死后认知功能障碍的独立危险因素。

综上所述，本研究提示脑梗死急性期血清MMP-9水平升高与脑梗死后认知功能障碍有关，但具体机制尚不明确。在脑梗死发生的一定时间内，是否可通过调控MMP-9的表达或应用其抑制剂，以预防认知功能障碍的发生或减轻认知障碍的严重程度，尚需大样本的进一步研究。

[1]中华医学会老年医学分会老年神经病学组老年人认知障碍诊治专家共识撰写组.中国老年人认知障碍诊治流程专家建议[J].中华老年医学杂志，2014,33(8)：817-825.

[2]刘冉，郝洪军，孙伟平，等.血清炎性标志物与缺血性脑血管病的关系[J].中国神经病学和神经免疫学杂志，2009，16(2)：128-131.

[3]Rosell AL,Lo EH.Multiphasic roles for matrix metalloproteinases after stroke[J].Curr Opin Pharmacol,2008,8(1):82-89.

[4]Lu L,Tonehev AB,Kaplamadzhiev DB,et a1.Expression of matrix metalloproteinases in the neurogenic niche of the adult monkey hippocampus after ischemia[J].Hippocampus,2008,18(10):1074-1084.

[5]Ramos-Fernandez M,Bellolio MF,Stead LG,et a1.Matrix metalloproteinase-9 as a marker for acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2011,20(1):47-54.

[6]Klohs J,Baeva N,Steinbrink J,et a1.In vivo near-infrared f luorescence imaging of matrix metalloproteinase activity after cerebral ischemia[J].J Cereb Blood Flow Metatb,2009,29(7): 1284-1292.

[7]邓夏珩，高丽，顾昊，等.脑缺血再灌注对海马神经MMP-9表达及ERK信号通路的影响[J].山东医药，2012，52(27)：26-29.

[8]Chaudhrya K,Rogersb R,Guo M,et al.Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) expression and extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK1/2) activation in exercise-reduced neuronal apoptosis after stroke[J].Neurosci Lett,2010,474(2):109-114.

[9]Chen W,Hartman R,Ayer R,et al.Matrix metalloproteinases inhibition provides neuroprotection against hypoxia-ischemia in the developing brain[J].J Neurochem,2009,111(3):726-736.

[10]俞坤强，林如辉，陶静，等.电针对脑缺血再灌注大鼠学习记忆能力及MMP-2、MMP-9蛋白表达的影响[J].中国康复医学杂志，2015，30(11)：1095-1099.

RELATIONSHIPS BETWEEN SERUM MMP-9 LEVEL AND COGNITIVE DYSFUNCTION OF PATIENTS WITH ACUTE CEREBRAL INFARCTION

YANG Xue, DOU Zhi-jie, WANG Bo, et al
(Chengde Medical College, Hebei Chengde 067000, China)

Objective: To observe the relationships between serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) level and cognitive dysfunction after cerebral infarction of patients with acute cerebral infarction. Methods: Initial cerebral infarction patients were divided into cognitive dysfunction group (≤26) and non cognitive dysfunction group (＜26) according to MoCA score. Healthy checkup at the same term were taken as healthy control group. ELISA was used to detect the serum MMP-9 level of 124 subjects. Results: The serum MMP-9 level of patients in cognitive dysfunction group was obviously higher than non cognitive dysfunction group and healthy control group (P＜0.05). Logistic regression showed that MMP-9 and age were independent risk factors for cognitive dysfunction after cerebral infarction. Conclusions: Increasing of serum MMP-9 level in patients with acute cerebral infarction maybe related to cognitive dysfunction after cerebral infarction.

Cerebral infarction; Cognitive dysfunction; Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)

R743.32

A

1004-6879（2017）01-0010-03

△

（2016-04-11）