结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤20例临床病理分析

蔡 博，周志毅

（1.无锡市惠山区第二人民医院病理科，江苏 无锡 214174；2.南京医科大学附属无锡市人民医院病理科，江苏 无锡 214023）

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤20例临床病理分析

蔡 博1，周志毅2

（1.无锡市惠山区第二人民医院病理科，江苏 无锡 214174；2.南京医科大学附属无锡市人民医院病理科，江苏 无锡 214023）

目的 分析探讨结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床病理学特征、免疫表型、鉴别诊断。方法 选取无锡市人民医院2010年8月～2017年6月收治的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者20例的临床表现以及组织病理学特点，对肿瘤组织进行大体、光镜观察和免疫组化研究，并复习相关文献。结果 患者20例中，男11例，女9例，年龄21～76岁，平均47.5岁，肿瘤直径1.2～10 cm，镜下背景常有混合性炎症细胞，瘤细胞浸润性生长，弥漫分布，形态多样，小至大混合组成，可以某种细胞为主，常浸润及破坏血管，血管壁纤维素样改变，显著凝固性坏死及凋亡。免疫组化示CD3及TIA表达全部阳性（20/20），18例CD56阳性（18/20），仅5例EBER原位杂交均阳性（5/5），CD20、CD79a、TDT、AE1/AE3、Syn及Cga全部阴性（20/20），Ki-67阳性指数＞30%（20/20）。结论 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤与EBV感染有密切关系，其临床病理组织学特征，免疫表型和分子遗传学改变，为其病理诊断及鉴别诊断提供重要依据。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤；临床病理；免疫组化；EBER

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type）属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见类型，约占NHL的2～10%，是2001年第三版WHO淋巴造血组织肿瘤分册的新的独立类型，沿用至今，其肿瘤细胞大部分来源于活化的NK细胞，少部分来源于细胞毒性T细胞，因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。多数病例原发于鼻腔和咽喉部以上部位，少数病例原发于鼻外，如皮肤、胃肠道、肺等，极少数病例发病初期即表现为全身播散，而无明显鼻腔受累。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤多数病例存在EB病毒感染证据，具有侵袭性生物学行为，且有较为特殊的组织形态学特点，复杂的免疫表型这将增加临床诊断的难度[2]。本文报道20例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床病理特征、免疫学表型及鉴别诊断，并结合文献进行系统复习，旨在提高对本病的认识，为基层临床病理诊断提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集无锡市人民医院2010年8月～2017年7月期间所收治20例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，复查全部切片，复习其临床及影像学资料，结合临床病理进行分析。

1.2 方法

标本经4%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，常规HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision二步法。所用抗体CD3、CD56、TIA、CD20、CD79a、TDT、AE1/AE3、Syn、Cga、Ki-67、EnVision试剂盒及EBER试剂盒均是由福州的迈新公司研制，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 结果判定

免疫组化染色阳性标记的细胞主要是细胞质/膜存在深棕黄色的细小颗粒，且定位较为明确，并比背景色明显偏高。用半定量计数方法，依据着色情况针对染色结果进行划分[3]：没有细胞着色为阴性（-）；着色细胞的范围小于20%为弱阳性（+）；着色细胞的范围位于20～50%为中度阳性（++）；着色细胞的范围大于50%为强阳性（+++），CD3、TIA、AE1/AE3、Syn及Cga定位胞浆，CD20、CD79a及CD56定位于胞膜，TDT及Ki-67定位于胞核，EBER原位杂交定位于胞核。

2 结 果

2.1 临床资料

本组20例中男11例，女9例，年龄21～76岁，平均47.5岁，＞40岁17例；肿瘤多为单发，位于鼻腔15例，男11例，女4例，鼻咽，横结肠、降结肠、肺及左足背皮肤均1例，且均为女性。患者临床表现为鼻塞、鼻出血、肿块以及溃疡10例，低热、头痛及鼻塞5例，其余4例表现为咽部异物感，腹痛，腹胀，黑便及皮肤溃疡，1例肺部体检发现，无自觉症状。影像学多表现等边界不清的等/低密度占位，伴浸润性生长及骨质破坏，内窥镜可见鲜红鱼肉状肿块伴皮肤粘膜破坏及溃疡。

2.2 病理检查

2.2.1 巨检

鼻腔及鼻咽为内镜下切除标本，均为碎组织块，外观鱼肉状，灰白灰红色；横结肠、降结肠及皮肤标本粘膜皮肤溃疡下内见浸润性肿块，直径1.2～10 cm，边界不清，切面实性，鱼肉状，多灶出血坏死，灰白灰红色。

2.2.2 镜检

背景中见多量混合性炎症细胞，瘤细胞浸润性生长，弥漫分布，形态多样，病变区可见大、中、小多形性异型细胞，偶见间变性大细胞，核形不规则，核染色质细腻或点彩状，核仁不明显，核分像易见；瘤细胞常浸润血管（图1），血管壁纤维素样改变，显著凝固性坏死及凋亡；瘤细胞进入腺上皮形成淋巴上皮内病变。

2.2.3 免疫组化

CD3（图2），8例CD56（+）（图3），CD20、CD79α、TDT、AE1/AE3、Syn及Cga全部阴性，Ki-67阳性指数＞30%；TIA、CD3及CD56抗体阳性检出率分别为100.0%、100.0%及90.0%，仅5例EBER原位杂交均表达相应占比为100.0%（5/5）（图4），CD20、TDT及AE1/AE3阴性率均为100.0%，相关数据如下表1所示：

表1 免疫组化情况（n）

图1 瘤细胞常浸润及破坏血管

图2 CD3

图3 CD56

图4 EBER

3 讨 论

3.1 临床特点

NK/T细胞淋巴瘤可能起源于活化的NK细胞（CD56+，EBER+，）或细胞毒性T细胞（CD56-，EBER+），前者居多，即结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（真性NK细胞NK/T细胞淋巴瘤），NK细胞与细胞毒性T细胞在粘膜与皮肤构成一道免疫防线，因此，NK/T细胞淋巴瘤多数病例原发于鼻腔和咽喉部以上部位，少数病例原发于鼻外，如皮肤、胃肠道、肺等，极少数病例发病初期即表现为全身播散，而无明显鼻腔受累。

发病高峰年龄45左右，男性略多，与EBV感染密切相关。由于肿瘤具有侵袭性及破坏性生长，大多数鼻腔患者出现鼻塞、鼻出血、肿块以及溃疡，累及副鼻窦、颌面部及皮肤病变表现为肿块伴溃疡形成，发生于肠道者，可出现肠梗阻、肠出血甚至肠穿孔表现，影像学多表现等边界不清的等/低密度软组织肿块影伴不均匀强化，内窥镜可见鲜红鱼肉状肿块伴皮肤粘膜破坏及溃疡，与本组收集的20例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤基本一致。

3.2 病理组织形态学表现

粘膜大面积坏死，瘤细胞表现为弥漫性的浸润，血管中心坏死和破坏，血管壁表现出纤维素样改变，瘤细胞多出现凝固性坏死或凋亡。瘤细胞的形态呈多样性，且类型大小不一，核形不规则，核染色质细腻或点彩状，核仁不明显，核于大细胞内出现空泡状核，相应胞浆中等，且稍透亮。往往混有一定的炎症细胞，主要包括淋巴细胞、浆细胞中性粒细胞及嗜酸性粒细胞等

3.3 免疫表型

NK/T细胞淋巴瘤相应免疫表型特点大致可以分为以下4种[4]：①NK细胞对应抗原表型，相应CD56抗体若标记为阳性将可以对NK细胞进行识别；②T细胞对应抗原表型，相应CD3标记为阳性；③细胞毒性相应抗原表型，TIA-1标记为阳性，且TIA-1通常可以对NK细胞及T细胞来源的肿瘤进行标记；④EBV对应抗原表型，EBV有关抗体标记为阳性。此次研究结果表明，在20例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者中，TIA、CD3及CD56抗体阳性检出率分别为100.0%、100.0%及90.0%，可以看出这3种免疫标记相应表达较为强烈，表现出较高的敏感性，仅5例EBER相应染色的阳性率为100.0%（5/5），因而可以作为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤诊断比较可靠的评价指标。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤一般不会对B细胞标记及上皮细胞标记进行表达，因此CD20、CD79α抗体阴性及AE1/AE3抗体阴性可以作为B细胞淋巴瘤及未分化癌的鉴别指标。

3.4 分子遗传学

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤大多数无TCR基因重排，2008年第四版WHO中记载结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤最常见的细胞遗传学异常是6q21q25缺失或6P10插入，但现在仍不清楚它是初始性或疾病进展过程中的相关改变。由于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤与EBV感染密切相关，临床上通常用原位杂交探测EBV编码的RNA（EBER），是检测EBV的可靠手段，而免疫组化LMP1染色结果不稳定、不一致。

3.5 鉴别诊断

结外鼻型NK/T细胞淋巴应与NK样T细胞淋巴瘤鉴别，包括单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤及肝脾T细胞淋巴瘤等。NK样T细胞淋巴瘤起源于细胞毒性T细胞，有TCR基因重排，表达sCD3胞膜（+），EBER多（-）而结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，无TCR基因重排，表达CD3ε胞浆（+），EBER多（+）；从病理形态学它们存在器官特异性改变。（1）单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤，多发生小肠，多伴有淋巴上皮病变，血管中心浸润和血管破坏不明显。（2）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，主要发生皮下组织弥漫性浸润，其上的真皮和表皮常无累及。（3）肝脾T细胞淋巴瘤：弥漫性肝脾肿大，无明显肿块，瘤细胞中等大小，呈现明显的肝脾窦性浸润。

综上所述，认清结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床病史资料、病理形态学特征、免疫学表型及分子遗传学特征，对精准诊断具有重要的临床病理意义。

[1] 夏朝霞,方建晨,汪春年,等.原发肠道NK/T细胞淋巴瘤10例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2016,32(2):170-174.

[2] 赵 勇,彭劲武,闫郡琴,等.鼻型NK/T细胞淋巴瘤26例临床病理分析[J].现代肿瘤医学,2011,19(6):1197-1199.

[3] 梁 蓉,陈协群,王 哲,等.结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤117例临床病理分析[J].白血病·淋巴瘤,2013,22(4):215-219.

[4] 耿兴东,单秀红,谌业荣,等.鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤CT表现及临床病理分析[J].医学影像学杂志,2016,26(9):1705-1707.

R733

B

ISSN.2095-8242.2017.068.13341.03

本文编辑：赵小龙