叶酸补充与先天性心脏病发病关系的人群研究

王定美 黄国英,2

(1复旦大学附属儿科医院 上海 201102; 2上海市出生缺陷防治重点实验室 上海 201102)

专家简介黄国英,教授,国家重点研发计划项目首席科学家,复旦大学附属儿科医院院长,上海市出生缺陷防治重点实验室主任,中华儿科学会副主任委员,中国儿科医师分会副会长,上海儿科学会主任委员,上海医师协会儿科医师分会会长,《中华儿科杂志》副总编辑,4本英文和10本中文学术期刊编委。

主要研究方向:先心病无创伤性诊断、病因和早期干预策略;川崎病冠状动脉病变;医院管理。承担重要课题30余项。在Lancet和Pediatrics等重要学术刊物发表论文380余篇(SCI全文收录102篇),主编专著和教材7部。以第一排名荣获省部级科技奖或教学成果奖6项。获中国医院协会中国医院优秀院长、卫生部有突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴专家、全国卫生系统先进工作者、中国儿科医师奖、宝钢优秀教师奖、复旦大学-复星医院管理奖、上海医学发展杰出贡献奖等荣誉。

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叶酸补充与先天性心脏病发病关系的人群研究

王定美1黄国英1,2△

(1复旦大学附属儿科医院 上海 201102;2上海市出生缺陷防治重点实验室 上海 201102)

先心病是最常见的先天性畸形,其发生受遗传因素和环境因素的共同影响。近年来,关键营养因素作为围孕期重要的可调节的环境因素与先心病的关系引起越来越多的关注,其中最具有代表性的是围孕期母体叶酸补充,许多研究资料显示,围孕期叶酸补充有助于降低先心病的发生风险;但阐明叶酸与先心病发病之间的关系仍然面临许多挑战,值得深入研究。

叶酸; 先天性心脏病; 围孕期

先天性心脏病(先心病)约占我国新生儿出生缺陷的1/4,位居出生缺陷的第一位,也是儿童时期最常见的心脏病[1]。先心病严重危害患儿生命和生活质量,目前已成为我国0～5岁儿童死亡的重要原因[2]。国内最新的两项前瞻性大样本多中心研究显示,我国活产婴中先心病发病率为8.94‰～12.0‰,其中重症先心病发生率为2.23‰～2.74‰[3-4]。先心病的病因和发病机制比较复杂,目前普遍的共识是受遗传因素和环境因素的共同影响。近年来,关键营养因素作为围孕期重要的可调节的环境因素(modifiable factors)与先心病的关系引起越来越多的关注,其中最具有代表性的是围孕期母体叶酸补充。本文重点阐述叶酸补充对先心病发生率影响的人群研究的现状和存在的挑战。

围孕期叶酸补充有助于降低先心病的发生风险叶酸即维生素B9,是人体细胞及组织正常代谢不可或缺的营养因素。一方面叶酸代谢过程中产生的产物可介导一碳单位转移,对组织及细胞的生物活动维持具有重要作用:一是参与嘌呤与胸腺嘧啶的合成,进而影响DNA与RNA的合成;二是参与氨基酸代谢,通过一碳单位载体在多种氨基酸的相互转化过程中发挥作用。另一方面,叶酸作为甲基供体,可通过影响基因甲基化从而实现表观遗传调控作用。胎儿生长发育的细胞分裂分化过程中,核酸及蛋白质合成非常旺盛,此时母体对叶酸需求量也增大,然而人体内无法自身合成叶酸,人体所需要的叶酸均需从外界摄入,母体内正常的叶酸水平对于保证胎儿正常生长发育至关重要。

关于对叶酸缺乏与先心病关系的认识是从匈牙利1984—1991年一项补充叶酸预防神经管畸形的随机对照研究,该研究从备孕家庭人群中纳入了4 753名妇女随机进入实验组与对照组,其中实验组人群至少从孕前1个月开始服用含有0.8 mg叶酸的复合维生素直至确认怀孕后3个月停止,对照组同期服用微量元素补充剂,该研究结果发现孕期每天补充含有0.8 mg叶酸的复合维生素降低了先天性神经管畸形发生风险,同时发现先心病的发生率也降低了40%[5-7]。但由于该项研究的主要目的并不是针对叶酸补充是否可以预防先心病的发生,研究中发现的先心病发生率降低仅仅是该项研究的附带结果,故不能直接说明补充叶酸与先心病发病的关系。随后,该课题组针对叶酸补充与先心病的关系分别又进行了一项病例对照研究和一项队列研究进行验证。病例对照研究根据匈牙利国家医疗信息系统的临床数据进行分析,研究中包括了1980—1991年该国3 567先心病患儿,并匹配5 395非先心病正常对照,研究发现叶酸使用组子代各类先心病发病率中,室间隔缺损(OR=0.57,95%CI:0.45-0.73)、法洛四联症(OR=0.53,95%CI:0.17-0.94)、大动脉转位(OR=0.47,95%CI:0.26-0.86)、房间隔缺损(OR=0.63,95%CI:0.40-0.98)发生风险均有所降低[8-10]。队列研究纳入的研究对象共收集到3056个出生结局,研究发现叶酸补充剂使用孕妇较未使用者子代先心病的发生率明显降低(10.1‰vs.16.4‰,OR=0.60;95%CI:0.38-0.96);其中以室间隔缺损和房间隔缺损类型的先心病发生率下降更为显著(1.6‰vs. 6.2‰,OR=0.26; 95%CI:0.09-0.72)[11]。这两项研究从人群水平显示补充叶酸可降低先心病的发生,提示叶酸与先心病之间可能存在密切的关系。

20世纪90年代以来,世界各地区开展了许多关于叶酸与出生缺陷的研究。例如,Khoury等[12]通过美国亚特兰大市和加利福尼亚两个地区出生缺陷病例对照研究也表明母亲围孕期服用叶酸其子代发生神经管畸形的风险降低(OR=0.36,95%CI:0.18-0.72)。随着越来越多研究证实叶酸对于出生缺陷预防有重要作用,叶酸补充政策开始在各国开展。1998年,美国、加拿大等国家开始执行食物叶酸强化政策,在每100 g面粉中加入140 μg的叶酸;荷兰、意大利、丹麦等国家也先后进行叶酸补充剂使用预防出生缺陷[13-18]。各国实行叶酸补充政策后,相应的疾病预防效果报告也相继发表,许多研究证据表明叶酸补充可能降低先心病的发生风险[19-22]。2009年,加拿大的魁北克省自1990—2005年共15年的超过100万出生数的纵向数据表明,实施谷物强化叶酸政策之后7年的严重先心病发生率平均为1.57‰,较叶酸补充政策实施前平均每年降低了6%(1.64‰vs. 1.57‰,RR=0.94,95%CI:0.90-0.97)[15]。2016年,加拿大(除外魁北克省)另一项研究纳入1990—2011年近600万的出生队列进行分析,表明1998年实行叶酸强化政策后先心病的发生率较叶酸补充政策实施前降低11%,其中圆锥动脉干畸形发生率从1990年的1.31‰下降到2011年的1.01‰[18]。另外,荷兰一项针对1996—2005年的病例对照研究显示,在611个先心病病例组和2 401个对照组中,围孕期每天使用含≥400 μg叶酸的补充剂者较未使用叶酸补充剂的孕妇其子代先心病的发生风险降低18%(OR=0.82,95%CI:0.68-0.98),其中间隔缺损发生风险降低38%(OR=0.65,95%CI:0.47-0.82)[23]。2015年,Feng等[24]对1995—2013年已发表的关于围孕期妇女补充叶酸与先心病发生关系的人群研究进行了Meta分析,该研究包括了18 500个先心病,其中包括1项随机对照试验研究、1项队列研究和16项病例对照研究,结果提示母亲叶酸补充与先心病的发生率的降低相关(RR=0.72,95%CI:0.63-0.82)。这些研究进一步说明围孕期叶酸补充有助于降低先心病的发生风险。

叶酸与先心病之间的关系仍然有待深入研究然而,也有与上述结论相反的研究证据。2015年,挪威报道了该国1990—2009年近20年的60万出生队列中,其中包含1 153例重症先心病(圆锥动脉干畸形、房室间隔缺损、左室流出道梗阻、右室流出道梗阻),研究未能发现围孕期补充叶酸对于重症先心病发生率降低相关[25]。同时,研究发现叶酸补充后间隔缺损型先心病的发生风险增加了(RR=1.19,95%CI:1.10-1.30),研究者分析该发病率增加的原因可能是先心病的诊断技术提高引起,还有待更多的研究加以证实。

另一项研究也未能发现叶酸强化可降低先心病的发生[26],2013年报道的加拿大亚伯达省1995—2002年逾20万出生队列研究发现其1998年叶酸强化政策实行前后,总的先心病的发生率并未发生变化,叶酸强化政策前(1995—1997年)先心病的发生率为9.34‰ (95%CI:8.79-9.92),叶酸强化政策后(1999—2002年)先心病的发生率为9.41‰ (95%CI:8.93-9.91);随后进行先心病亚型分类分析提示不同类型叶酸强化对不同类型的先心病的影响也有所差异,该研究中只有左室流出道梗阻(OR=0.76,95%CI:0.61-0.94),主动脉缩窄(OR=0.55,95%CI:0.32-0.92)在叶酸强化政策后发生率有所下降,其他如法洛四联症等先心病的发生率则无变化;另一有趣发现则是叶酸强化后房间隔缺损(OR=1.42,95%CI:1.13-1.80)和房间隔缺损合并室间隔缺损(OR=1.52,95%CI:1.10-2.10)发生率却有所提高,研究者分析这可能是与先心病的诊断技术提高有关。

在我国,为预防神经管畸形的发生,2009年国家卫计委面向我国广大农村人口推广免费“孕前增补叶酸预防神经管缺陷”项目[27],大力推广围孕期叶酸补充,大大提高了我国育龄人群的关于叶酸补充与优生的意识。但是,叶酸补充在备孕夫妇中尚没有引起足够的重视。2017年,我们课题组对上海市9个区的16个中心进行了横断面调查[28],共计纳入4 224名备孕夫妻,调查显示上海市孕前男性叶酸补充剂使用率为15.8%;孕前女性叶酸补充剂使用率为42.8%,叶酸补充率较低,远没有达到中国卫生与计划生育委员会《2010年增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》的75%的要求。

另一方面,由于既往人群研究缺乏对孕妇体内叶酸真实暴露水平的了解,不足以证明叶酸缺乏与先心病发生之间存在因果关系。同时,复合维生素含有或不含有叶酸、营养补充剂产品种类繁多,叶酸含量不一,整个育龄人群围孕期的叶酸补充行为是相对混乱的,缺乏数据支持。例如,当前我国育龄妇女补充叶酸的人群占多少？有多少妇女体内叶酸水平缺乏？个体孕妇体内叶酸水平未知,均按照每天0.4 mg/片剂的剂量推荐补充,是否科学？叶酸补充应该从什么时候开始、补充多少剂量、多长时间？是否每一位备孕妇女都需要补充？所有这些问题均需要应用大样本人群研究来加以阐明。

除了叶酸的摄入水平外,近年王红艳等[29-32]研究发现叶酸代谢通路基因多态性与先心病的发生有关,提示叶酸进入体内的代谢利用与先心病的发生密切相关,这也意味着不同备孕妇女个体所需补充的叶酸量可能有所不同。

综上所述,围孕期妇女叶酸补充可能有助于降低先心病的发生风险,但目前尚缺乏体内叶酸不足可导致先心病发生的直接证据。今后的研究需建立以先心病为首要研究结局的前瞻性队列研究,提供心脏发育关键时期体内叶酸信息,明确体内叶酸水平与先心病的发生是否存在直接关系。此外,心脏发育还受到多基因调控的影响,故除了关注体内叶酸水平外,还应探索影响叶酸代谢及利用的因素,从而为全面阐明叶酸与先心病之间的关系,为开展先心病一级预防提供全面、准确的科学依据。

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Population-basedstudyontherelationshipbetweenfolicacidsupplementationandtheoccurrenceriskofcongenitalheartdefects

WANG Ding-mei1, HUANG Guo-ying1,2△

(1Children’sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China;2ShanghaiKeyLaboratoryofBirthDefect,Shanghai201102,China)

Congenital heart disease (CHD) is the most common congenital malformations.It occurs under the combined effect of genetic and environmental factors.In recent years,the correlation of key nutritional factors,the modifiable environmental factors,with the occurrence risk of CHD has attracted increasing attention.One of the most representative key nutritional factors is folic acid,and many studies suggest that maternal folic acid supplementation during periconceptional period could reduce the risk of CHD occurrence.However,many challenges remain in order to clarify the relationship between folic acid and CHD,which is worthy of further study.

folic acid; congenital heart disease; periconceptional period

R715

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.018

国家重点研发计划项目(2016YFC1000506);国家自然科学基金(81370198,81570283);上海市公共卫生三年行动计划重点项目(2015-82).

△Corresponding author E-mail:gyhuang@shmu.edu.cn

*ThisworkwassupportedbytheFundofTheNationalKeyResearchandDevelopmentProgramofChina(2016YFC1000506),TheNationalNaturalScienceFoundationofChina(81370198,81570283),andTheKeyProjectsofShanghaiPublicHealthThree-yearActionPlan(2015-82).

2017-10-07;编辑:张秀峰)