乙型肝炎病毒与Ⅰ型干扰素系统相互作用新机制及治疗新策略的研究

陈捷亮 李建华 张小楠 邬 敏 施碧胜 方 钟 袁正宏

(复旦大学上海医学院教育部/卫计委医学分子病毒学重点实验室 上海 200032)

专家简介袁正宏,1966年出生,研究员,博士生导师。1985年毕业于江苏南通医学院医疗系本科,1993年获上海医科大学医学博士学位。1995—1996年获欧共体居里奖学金在英国帝国理工学院圣玛丽医院进修丙型肝炎病毒分子生物学;1999、2002年作为高级访问学者分别在美国Washington University (St Louis)及Rockefeller University进行HCV分子生物学及RNA-蛋白相互作用的研究工作。现任复旦大学党委副书记,基础医学院病原生物学系主任,教育部/卫计委医学分子病毒学重点实验室主任。为国家杰出青年基金获得者,国家973基础研究计划首席科学家,曾获 973计划先进个人、全国高等学校优秀骨干教师、教育部首届“青年教师奖”等荣誉,入选上海市优秀学科带头人、上海市医学领军人才和国家“百千万人才计划”。任中华医学会第八届医学病毒学分会主任委员,国家传染病防治重大专项病毒性肝炎项目责任专家组副组长,国务院学位委员会学科评议组成员等。

20多年来主要针对病原生物引起传染病的临床问题开展转化型应用基础研究,近十年重点对肝炎病毒与天然免疫重要组分干扰素相互作用的新机制及治疗新策略进行系统研究,揭示了乙肝病毒通过表面抗原和多聚酶影响机体天然免疫系统作用的新机制;提出了新的IFN-α抑制HBV复制机制和抗病毒策略;找到了与干扰素初期疗效相关miRNA分子,为选择合适患者进行干扰素个体化治疗、提高疗效和研制新型抗病毒药物提供了实验依据;同时开展新发传染病病原监测的研究,全球首次鉴定到H7N9病毒并进行了耐药特征及检测方法的研究工作,有力保障了人民健康和社会稳定。已发表SCI论文80余篇,他引总数逾2 000次,尤其在NewEnglJMed,Lancet,NatImmunol,JClinInvest,Hepatology,JVirol,JBiolChem和JImmunol等国际著名学术刊物发表重要及系统性论文,已经获得4项国家专利授权,作为负责人和骨干曾获教育部自然科学一等奖和二等奖、国家自然科学三等奖、中华医学奖一等奖、卫生部和上海医学科技奖等。

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乙型肝炎病毒与Ⅰ型干扰素系统相互作用新机制及治疗新策略的研究

陈捷亮 李建华 张小楠 邬 敏 施碧胜 方 钟 袁正宏△

(复旦大学上海医学院教育部/卫计委医学分子病毒学重点实验室 上海 200032)

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是严重危害人类健康的重要疾病之一,迄今尚无治愈药物。干扰素(interferon,IFN)由于HBeAg/HBsAg血清转换清除率较高、获得疗效后复发率低,成为临床抗乙肝病毒药物之一,但由于仅约20%～40%的患者对IFN有较好应答,其临床应用受到很大阻碍。鉴于此,国内外学者近年来利用体外HBV复制感染细胞模型及动物模型与临床乙型肝炎患者队列,采用多种研究手段,一方面研究IFN及IFN诱导的细胞基因在抗HBV及信号传导途径中的作用及新机制,另一方面研究HBV复制和蛋白表达对天然免疫信号通路、IFN诱生和抗病毒效应的影响,同时以此为基础探索优化干扰素治疗及治愈慢性乙肝的新型措施和手段。本文重点介绍了作者所在课题组的研究工作,并对未来发展提出了展望。

乙肝病毒; 干扰素; 抗病毒机制; 病毒拮抗逃逸; 新型治疗策略

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)简称乙肝病毒,是一种嗜肝DNA病毒。HBV持续感染导致的慢性疾病是严重危害人类健康的重要疾病之一。近年来虽然随着乙肝疫苗接种的推行,已经大大降低了易感人群尤其是新生儿感染HBV的风险,但据统计全球仍有约2.4亿HBV慢性感染者,其中我国逾0.9 亿,并且每年有近百万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌等肝脏疾病。

目前用于治疗慢性乙肝病毒感染的药物有核苷(酸)类似物和干扰素(interferon,IFN)[1],核苷(酸)类似物通过抑制HBV逆转录酶的作用能显著降低血清病毒载量,但因不直接抑制乙肝表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)等病毒抗原的表达,及不能有效靶向HBV转录复制的模板即共价闭合环状DNA(cccDNA),大多数患者需长期乃至终身服药,易出现耐药病毒株且停药后HBV复制水平极易反弹;干扰素是一种兼具直接抗病毒效应和间接免疫调节功能的细胞因子,根据所结合受体的不同,IFNs目前被分为Ⅰ(IFN-α和IFN-β等)、Ⅱ(IFN-γ)和Ⅲ型(IFN-λ),其中IFN-α已被广泛用于临床治疗乙型肝炎。与核苷类药物相比,IFN-α由于其 HBeAg/HBsAg血清转换率相对较高,不易发生病毒变异,且持续应答率高而停药复发率低,使得大量患者获益:或痊愈,或延长了寿命,或改善了生活质量。尽管如此,由于IFN-α的不良反应和给药形式复杂,且仅约20%～40%的患者对IFN治疗有较好应答(治疗48周HBeAg转阴)[2-3],患者依从性不高,其临床治疗应用仍受到很大的阻碍。因此,有必要加强对干扰素与乙肝病毒及其感染相互作用的基础理论和基于临床治疗实践的研究,以进一步提高干扰素的临床应用价值。

鉴于此,国内外学者包括本研究组十多年来利用HBV体外病毒复制和感染细胞模型、动物模型及临床乙型肝炎患者队列,采用从分子生物学到免疫学的多种研究手段,一方面研究干扰素及干扰素诱导的细胞基因在抗HBV及信号传导途径中的作用及新机制,另一方面研究HBV基因复制和蛋白表达对天然免疫信号通路,干扰素诱生和抗病毒效应的影响,并以此为基础探索优化干扰素治疗及新型治愈慢性乙肝的措施和手段。

Ⅰ型干扰素抑制乙肝病毒复制的新机制一般认为IFN-α通过作用于相应的IFN受体,激活JAK-STAT信号通路,进而诱导大量IFN诱导基因(IFN stimulating genes,ISGs)的表达,从而发挥抗病毒和免疫调节作用[4]。但目前对抑制HBV相关的ISGs及IFN的作用机制仍所知甚少,这直接阻碍了人们开发特异性提升IFN疗效、降低IFN不良反应的方法。

通过芯片和多种分子生物学手段,本研究组在国内外首次提出和证实IFN可通过诱导天然免疫系统的重要接头分子MyD88蛋白的表达发挥抗HBV作用[5],进一步研究表明MyD88的主要作用机制为通过激活NF-κB信号、降低病毒前基因组RNA(pre-genomic RNA,pgRNA)的稳定性和亚基因组RNA的出核而发挥抗HBV作用[6-7]。此外,还发现DNA依赖的IFN调节因子激活蛋白(DAI)具有抗乙肝抗病毒活性,其可以下调HBV RNA,复制中间体DNA以及e、s抗原水平,与激活NF-κB的活性相关但不依赖于它对IFN的诱导产生[8]。

鉴于HBV在肝细胞中可通过多种机制对抗干扰素的抗病毒作用,本研究组创新性地提出IFN-α可能通过肝非实质细胞分泌的外泌体(exosomes)抑制肝细胞中HBV复制的假设。通过一系列体内外实验,发现IFN-α可作用于肝非实质细胞,大量上调抗病毒分子的表达,然后肝非实质细胞通过分泌外泌体可把抗病毒分子转移至肝细胞,从而恢复其在肝细胞中的抗HBV活性[9]。通过这种外泌体介导的抗病毒分子细胞间转移的方式,IFN-α在病毒具有很强拮抗能力的条件下仍然能控制病毒感染。并且外泌体通过类似的方式在体内参与了IFN-α控制其他病毒感染,比如丙型肝炎病毒、鼠肝炎病毒、腺病毒等,提示外泌体介导的抗病毒分子的转移是IFN-α发挥抗病毒作用的普适机制。

上述研究结果一方面揭示了IFN-α通过作用于肝细胞抑制HBV复制的新机制,另一方面发现外泌体可作为一种全新的抗病毒活性传递介质介导干扰素抗病毒作用,这既拓展和丰富了IFN-α的抗病毒理论,还提出了固有免疫介导的抗病毒活性具有细胞间传递性这一新概念,可能为优化临床治疗方案、研制新型抗病毒药物提供理论依据。

HBV拮抗并逃逸Ⅰ型IFN系统的新机制大量研究证实病毒经长期演化发展出了多种干预干扰素及其信号通路关键环节的策略,由此有利于病毒建立和维持感染[10]。20世纪80年代闻玉梅院士发现乙肝患者血浆白细胞诱生干扰素的能力减弱[11],但不清楚其详细机制。本研究组证实慢乙肝患者外周血中的干扰素生成专职细胞——浆样树突状细胞(pDC)分泌IFN-α的功能受损,且HBV编码的表面抗原HBsAg在抑制TLR9介导的pDC IFN-α产生方面扮演了重要角色[12],其机制为HBsAg可诱导单核细胞分泌IL-10和TNF-α同时下调pDCs上的TLR9表达水平[13]。除对干扰素诱生产生影响,本组也发现HBsAg对其他抗病毒相关炎性因子如IL-12的产生及HBV特异性T细胞的激活有影响[14-16]。上述结果提示了HBsAg这一在HBV感染中大量持续表达的病毒抗原,具有干扰宿主抗HBV免疫的作用,揭示了其与慢乙肝持续感染及难以治愈的密切关联。

一般认为肝细胞是HBV复制的场所,同时也是干扰素发挥效应的靶细胞。本研究组提出HBV可能通过抑制肝细胞内模式识别通路及干扰素的合成和效应通路而拮抗干扰素的抗病毒作用。研究发现HBV编码的多聚酶蛋白(polymerase,Pol)可与宿主分子DDX3相互作用,对RIG-I和TLR-3介导的IFN-β诱生发挥抑制作用[17];此外,还发现HBV Pol通过与病毒DNA识别通路的重要接头分子STING结合,抑制其泛素化修饰从而抑制Ⅰ型干扰素的诱生[18];另一方面,HBV Pol被发现还具有抑制IFN-α抗病毒效应和IFN-α诱导的干扰素刺激基因MyD88产生的作用[19],机制包括Pol通过与宿主激酶分子PKC-δ和核浆运输蛋白Importin-α5结合,干扰STAT1分子的727位丝氨酸磷酸化及STAT1、STAT2分子的核浆转位,其中转录因子STAT1入核抑制在IFN-α体外处理的慢乙肝患者肝穿标本中得到证实[20];进一步研究发现,HBV复制过程中所产生的剪接体含量多少与干扰素治疗应答效果好坏呈显著负相关,其机制与HBV剪接体RNAs所编码的部分特定剪接体相关蛋白具有类似Pol的拮抗IFN效应通路的结构域有关[21]。

综上,据本研究组在细胞、动物模型和患者不同层面发现的结果提示,HBV在长期演化过程中建立了拮抗并逃逸IFN系统的策略,分别针对免疫细胞和肝细胞中干扰素诱生和抗病毒效应等多个环节。这为HBV逃逸干扰素抗病毒作用、建立慢性感染及慢性乙肝感染者对IFN-α治疗不敏感等现象提供了分子机制上的解释。同时,这些研究提示逆转病毒对干扰素诱生和效应通路的抑制可望为优化临床治疗方案、研制新型抗病毒药物提供理论依据[22-24]。

干扰素个性化治疗标志物及新型抗病毒策略如前所述,虽然对干扰素在清除HBV过程中的角色以及HBV的拮抗策略已有了许多新的认识,而如何提升优化干扰素对于HBV的抗病毒效应逐渐成为了人们研究的新课题。本研究组在深入了解干扰素抗乙型肝炎病毒及病毒逃逸机制的基础上研制了HBV感染个性化诊断手段,并探索了新型抗HBV策略。

由于干扰素治疗乙肝应答率低、不良反应大且治疗费用较高,为找寻治疗前预测干扰素治疗效果的方法,本研究组通过对乙肝患者血浆miRNA表达谱分析,找到了11个与干扰素治疗慢性乙肝疗效相关的miRNA分子,预测灵敏度达到73.3%,特异度达到75%。如将miRNA模型与其他宿主因素(如ALT)结合,总体预测准确率能进一步提高[25]。为探索联合治疗的新策略,对不同组合细胞因子作用下IFN诱导的细胞基因尤其是抗病毒效应基因表达变化进行了研究,发现IFN-α和IFN-γ联合使用抑制病毒复制的作用明显增加,并发现IRF-1在控制和加强基因转录中发挥关键作用[26]。

为打破HBV编码蛋白介导的对IFN抗病毒效应的抑制及探索干预HBV宿主细胞核内所储存HBV基因组DNA的新策略,本研究组设计了针对HBV DNA序列的TALE核酸酶(TALEN),在细胞和小鼠模型实验均证实HBV特异性的TALEN不仅可抑制HBV抗原标志物HBsAg和HBeAg的产生,而且可部分降低核内cccDNA的含量及使cccDNA特定位点发生突变进而导致转录失活,同时其与IFN等乙肝治疗药物联用可进一步降低pgRNA水平和cccDNA含量[27]。与TALEN类似的是,随着CRISPR/Cas9技术的飞速发展,其也被尝试用于靶向HBV基因组DNA[28],但体内投递方式和安全性等方面有待进一步研究和评估。此外,本组通过比较不同肝细胞株内干扰素诱生和效应通路,发现部分肝细胞株干扰素诱生及反应性存在缺陷[29-30],而使用可显著激活干扰素诱生基因表达的特定IFN-α亚型具有更好地抑制HBV基因复制和抗原表达的作用[30]。上述研究为临床上发展HBV感染的个体化诊断手段、研制新型治疗策略和方案等提供了理论基础和技术支撑。

干扰素已经发现60年,应用于乙型肝炎治疗已有近30的历史。本研究组围绕HBV和宿主干扰素系统相互作用机制这一关键科学问题,通过一系列连续性的研究,多角度多层面地阐明了干扰素抗乙肝病毒及乙肝病毒逃逸干扰素系统新的分子机制,同时基于此提出了提升干扰素抗病毒效应及优化、指导干扰素治疗的新方法和新策略(图1)。鉴于近年来我们组与国内外其他研究组发现干扰素对于cccDNA,这一HBV持续感染和难以治愈的核心,不仅可通过表观机制抑制其转录活性[31-32],还可通过诱生胞嘧啶脱氨酶APOBEC3A对其进行非杀细胞式降解清除[33-34],同时结合新型HBV研究模型[35-36]、本研究组建立的cccDNA原位检测[37]和HBV转录调控[38-39]等技术手段的创新与理论认知的发展[40],我们有理由相信对乙肝病毒与干扰素系统相互作用新机制的研究将进一步深入,从而为揭示HBV持续感染的关键分子机制,为优化临床治疗方案及研制新型抗HBV策略、药物,进而为最终实现乙肝治愈提供助力。

图1乙肝病毒与I型干扰素相互作用新机制及策略模式图
Fig1InterplaybetweenhepatitisBvirusandtypeⅠinterferon:fromnewmechanismstonoveltreatmentstrategies

[1] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南 (2015版)[J].中华肝脏病杂志,2015,23(12):888-905.

[2] LAU GK,PIRATVISUTH T,LUO KX,etal.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].NEnglJMed,2005,352(26):2682-2695.

[3] JANSSEN HL,VAN ZONNEVELD M,SENTURK H,etal.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B:a randomised trial[J].Lancet,2005,365(9454):123-129.

[4] SCHNEIDER WM,CHEVILLOTTE MD,RICE CM.Interferon-stimulated genes:a complex web of host defenses[J].AnnuRevImmunol,2014,32:513-545.

[5] XIONG W,WANG X,LIU X,etal.Interferon-inducible MyD88 protein inhibits hepatitis B virus replication[J].Virology,2004,319(2):306-314.

[6] LI J,LIN S,CHEN Q,etal.Inhibition of hepatitis B virus replication by MyD88 involves accelerated degradation of pregenomic RNA and nuclear retention of pre-S/S RNAs[J].JVirol,2010,84(13):6387-6399.

[7] LIN S,WU M,XU Y,etal.Inhibition of hepatitis B virus replication by MyD88 is mediated by nuclear factor-kappaB activation[J].BiochimBiophysActa,2007,1772(10):1150-1157.

[8] CHEN QY,LIU YH,LI JH,etal.DNA-dependent activator of interferon-regulatory factors inhibits hepatitis B virus replication[J].WorldJGastroenterol,2012,18(22):2850-2858.

[9] LI J,LIU K,LIU Y,etal.Exosomes mediate the cell-to-cell transmission of IFN-alpha-induced antiviral activity[J].NatImmunol,2013,14(8):793-803.

[10] HOFFMANN HH,SCHNEIDER WM,RICE CM.Interferons and viruses:an evolutionary arms race of molecular interactions[J].TrendsImmunol,2015,36(3):124-138.

[11] 闻玉梅,钱利生,楼惠珍,等.慢性乙型肝炎患者白细胞产生干扰素的研究[J].中华医学杂志,1980,60(4):239-241.

[12] XU Y,HU Y,SHI B,etal.HBsAg inhibits TLR9-mediated activation and IFN-alpha production in plasmacytoid dendritic cells[J].MolImmunol,2009,46(13):2640-2646.

[13] SHI B,REN G,HU Y,etal. HBsAg inhibits IFN-alpha production in plasmacytoid dendritic cells through TNF-alpha and IL-10 induction in monocytes[J].PLoSOne,2012,7:e44900.

[14] FANG Z,LI J,YU X,etal.Polarization of monocytic myeloid-derived suppressor cells by hepatitis B surface antigen is mediated via ERK/IL-6/STAT3 signaling feedback and restrains the activation of T cells in chronic hepatitis B virus infection[J].JImmuno,2015,195(10):4873-4883.

[15] WANG S,CHEN Z,HU C,etal.Hepatitis B virus surface antigen selectively inhibits TLR2 ligandinduced IL-12 production in monocytes/macrophages by interfering with JNK activation[J].JImmunol, 2013,190(10):5142-5151.

[16] CHEN Z,CHENG Y,XU Y,etal.Expression profiles and function of Toll-like receptors 2 and 4 in peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis B patients[J]ClinImmunol,2008,128(3):400-408.

[17] YU S,CHEN J,WU M,etal.Hepatitis B virus polymerase inhibits RIG-I- and Toll-like receptor 3-mediated beta interferon induction in human hepatocytes through interference with interferon regulatory factor 3 activation and dampening of the interaction between TBK1/IKKepsilon and DDX3[J].JGenVirol,2010,91(Pt8):2080-2090.

[18] LIU Y,LI J,CHEN J,etal.Hepatitis B virus polymerase disrupts K63-linked ubiquitination of STING to block innate cytosolic DNA-sensing pathways[J].JVirol, 2015,89(4):2287-2300.

[19] WU M,XU Y,LIN S,etal.Hepatitis B virus polymerase inhibits the interferon-inducible MyD88 promoter by blocking nuclear translocation of Stat1[J].JGenVirol, 2007,88(Pt 12):3260-3269.

[20] CHEN J,WU M,ZHANG X,etal.Hepatitis B virus polymerase impairs interferon-alpha-induced STA T activation through inhibition of importin-alpha5 and protein kinase C-delta[J].Hepatology,2013,57(2):470-482.

[21] CHEN J,WU M,WANG F,etal.Hepatitis B virus spliced variants are associated with an impaired response to interferon therapy[J].SciRep,2015,5:16459.

[22] YI Z,CHEN J,KOZLOWSKI M,etal. Innate detection of hepatitis B and C virus and viral inhibition of the response[J].CellMicrobiol,2015,17(9):1295-1303.

[23] REVILL P,YUAN Z.New insights into how HBV manipulates the innate immune response to establish acute and persistent infection[J].AntivirTher,2013,18(1):1-15.

[24] CHEN J,YUAN Z.Interplay between hepatitis B virus and the innate immune responses:implications for new therapeutic strategies[J].VirologicaSinica,2014,29(1):17-24.

[25] ZHANG X,CHEN C,WU M,etal.Plasma microRNA profile as a predictor of early virological response to interferon treatment in chronic hepatitis B patients[J].AntivirTher,2012,17(7):1243-1253.

[26] ZHANG XN,LIU JX,HU YW,etal.Hyper-activated IRF-1 and STAT1 contribute to enhanced interferon stimulated gene (ISG) expression by interferon alpha and gamma co-treatment in human hepatoma cells[J].BiochimBiophysActa,2006,1759(8-9):417-425.

[27] CHEN J,ZHANG W,LIN J,etal. An efficient antiviral strategy for targeting hepatitis B virus genome using transcription activator-like effector nucleases[J].MolTher,2014,22(2):303-311.

[28] SEEGER C,SOHN JA.Targeting hepatitis B virus with CRISPR/Cas9[J].MolTherNucleicAcids,2014,3:e216.

[29] 陈辉,邬敏,于士颜,等.不同来源人肝细胞系β干扰素诱生及其信号通路的比较[J].微生物与感染,2009,4(2):81-87.

[30] SHEN F,LI Y,WANG Y,etal.Hepatitis B virus sensitivity to interferon-α in hepatocytes is more associated with cellular interferon response than with viral genotype[J].Hepatology,2017.doi:10.1002/hep.29609.

[31] LIU F,CAMPAGNA M,QI Y,etal.Alpha-interferon suppresses hepadnavirus transcription by altering epigenetic modification of cccDNA minichromosomes[J].PLoSPathog,2013,9:e1003613.

[32] BELLONI L,ALLWEISS L,GUERRIERI F,etal.IFN-alpha inhibits HBV transcription and replication in cell culture and in humanized mice by targeting the epigenetic regulation of the nuclear cccDNA minichromosome[J].JClinInvest,2012,122(2):529-537.

[33] LUCIFORA J,XIA Y,REISINGER F,etal. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA[J].Science,2014,343(6176):1221-1228.

[34] GUIDOTTI LG,ROCHFORD R,CHUNG J,etal.Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection[J].Science,1999,284(5415):825-829.

[35] YAN H,ZHONG G,XU G,etal.Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus[J].eLife,2012,1:e00049.

[36] ALLWEISS L,DANDRI M.Experimentalinvitroandinvivomodels for the study of human hepatitis B virus infection[J].JHepatol,2016,64(1 Suppl):S17-S31.

[37] ZHANG X,LU W,ZHENG Y,etal.Insituanalysis of intrahepatic virological events in chronic hepatitis B virus infection[J].JClinInvest,2016,126(3):1079-1092.

[38] DECORSIERE A,MUELLER H,VAN BREUGEL PC,etal.Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor[J].Nature,2016,531(7594):386-389.

[39] ZHANG W,CHEN J,WU M,etal. PRMT5 restricts hepatitis B virus replication through epigenetic repression of covalently closed circular DNA transcription and interference with pregenomic RNA encapsidation[J].Hepatology,2017,66(2):398-415.

[40] CHEN J,WU M,LIU K,etal.New insights into hepatitis B virus biology and implications for novel antiviral strategies[J].NatSciRev,2015,2(3):296-313.

InterplaybetweenhepatitisBvirusandthetypeⅠinterferonsystemandnewtherapeuticstrategies

CHEN Jie-liang, LI Jian-hua, ZHANG Xiao-nan, WU Min,SHI Bi-sheng, FANG Zhong, YUAN Zheng-hong△

(MoE/MoHKeyLaboratoryMedicalMolecularVirology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Hepatitis B virus (HBV) infection has been one of the most important public health problems,however,no complete cure is currently available.Although interferon (IFN)-α has been clinically used as a drug for chronic hepatitis B therapy because of its advantages including a higher rate of HBsAg/HBeAg seroconversion and a lower rate of recurrence after cessation of treatment,only 20%-40% of patients respond well to IFN therapy,thus hampering its clinical application.In recent years,based on theinvitroHBV replication and infection cell models,animal models and patient cohort with hepatitis B and by using a variety of methods,studies have been made.On the one hand,to identify new mechanisms underlying the IFN- and IFN-induced genes-mediated anti-HBV activities and signaling transduction,on the other hand,to reveal the effect and mechanisms of HBV replication and viral proteins in regulating the innate immune signaling pathways and IFN induction and antiviral action,based on which new strategies and approaches for optimization of IFN-based therapy and for a HBV cure have been further explored.This review mainly introduces the research findings of author’s group and the future development is prospected.

HBV; IFN; antiviral mechanisms; viral antagonism and evasion; novel therapeutic strategies

R373.2+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.016

国家重点基础研究发展(973)计划(2012CB519000),国家科技重大专项课题(2008ZX10002006,2012ZX10002007),国家自然科学基金(30425041,30900062,31200129)

△Corresponding author E-mail:zhyuan@shmu.edu.cn

*ThisworkwassupportedbythetheNationalProgramonKeyBasicResearchProjectofChina(2012CB519000),NationalScienceandTechnologyMajorProjectoftheMinistryofScienceandTechnologyofChina(2008ZX10002006,2012ZX10002007),andtheNationalNaturalScienceFoundationofChina(30425041,30900062,31200129).

2017-10-14;编辑:张秀峰)