肿瘤精准治疗的机遇与挑战

钦伦秀 孙豪庭 杨璐宇

(1复旦大学附属华山医院外科 上海 200040; 2复旦大学肿瘤转移研究所 上海 200040)

专家简介钦伦秀,男,1966年9月出生,中共党员,博士,外科教授、主任医师、博士生导师。现任复旦大学附属华山医院院长助理兼外科主任,复旦大学肿瘤转移研究所所长。国家杰出青年基金获得者(2003)、教育部长江学者特聘教授(2013)、教育部“肝癌转移复发机制与防治策略创新团队”带头人(2011)、973首席科学家(2013),享受国务院特殊津贴。

国际肝癌学会(ILCA)创始会员,中华医学会外科分会委员,中国医师协会外科分会机器人专委会常委,中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会主任委员,肿瘤转移专委会前任主任委员,上海医学会肿瘤靶分子专科分会前任主任委员。中国研究型医院协会消化外科分会副会长,中国老年医学会肿瘤分会副会长。中华医学会外科分会肝脏外科学组委员,中国医师协会外科分会胆道外科学组委员。ClinExpMetastasis等14本杂志编委,《复旦学报(医学版)》副主编。

主要从事肝胆外科临床工作和肿瘤转移复发研究工作。每年手术治疗肝胆肿瘤患者400余例(包括肝癌、胆囊癌、肝门胆管癌等各种肝胆肿瘤高难度复杂手术)。承担国家科技重大专项肝癌项目(课题负责人)、国家重大科学研究计划(973)、863及国家自然基金重大国际合作项目等多项课题。发表SCI论文120余篇(包括CancerCell,NatMed等)。主编专著《肿瘤的分子诊断与预测》(2004年)和《微创外科学》(研究生教程,2017年),主译《肿瘤转移:生物学基础与治疗》(2015年);《实用外科学》(第4版,2017年)、《现代肿瘤学》(第3版,2011年)和《肝癌转移复发的基础与临床》(2003年)等3本专著副主编;参与7本专著的编写(包括CancerMetastasis等3本英文专著)。

获国家自然科学二等奖(2010年,第一)、谈家桢生命科学创新奖(2015年)、上海市科技精英(2013年)、上海市自然科学牡丹奖(2010年)、上海市自然科学一等奖(2009年,第一)、教育部自然科学一等奖(2007年,第一)、国家科技进步一等奖(2006年,第五)、上海市科技进步二等奖(2000年,第一)等多项奖励。获上海市五一劳动奖章和银蛇奖等荣誉。

先后30余次在国际学术会议、60余次在国内学术会议作特邀报告。任3届“全国肿瘤转移学术大会”主席、2届“东方肿瘤分子诊断与治疗学术大会”主席和1届“全国肿瘤精准治疗学术大会”主席,并带领中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会与国际肿瘤转移研究学会(MRS)联合举办2届“国际肿瘤转移学术大会”。

上海医学院创建90周年寄语上医是我一直向往的医学神圣殿堂,我用了11年的努力才如愿拿到上医的门票,成为当时上海医科大学校长汤钊猷先生的门生。25年来,上医用她那涵蕴厚重的历史、正谊明道的家训,激励、鞭策我严谨求实、锐意进取,在医学道路上,砥砺前行,成就自我,服务众生。值此上医90周年华诞,祝愿母校抓住机遇、奋发图强、宏图更展、续谱华章,永铸“医学帝国”之辉煌！

肿瘤精准治疗的机遇与挑战

钦伦秀1,2△孙豪庭1,2杨璐宇1,2

(1复旦大学附属华山医院外科 上海 200040;2复旦大学肿瘤转移研究所 上海 200040)

精准肿瘤学是基于临床病理特征和分子特征,定制可精确满足不同肿瘤患者实际需求的诊断、预后判断及治疗策略。其范畴包括精准预防(患癌风险的检测及预防性干预)、精准诊断(肿瘤早期发现与诊断,分子分型)、精准治疗(分子靶向疗法,疗效的预测与监控,基于可视化技术、细胞学和病理学以及分子表达谱评估的精准外科技术)。在精准肿瘤学时代,必须从分子层面理解肿瘤特性并进行临床决策,但仍面临诸多挑战,包括肿瘤细胞的异质性与动态进化,对肿瘤生物学特性知之甚少,基因组大数据与不精确的临床信息间的匹配问题,敏感药物少且有原因不明的耐药,缺少用于精准诊断和治疗的肿瘤生物标志物等。本文简述“精准肿瘤学”的内涵与应用、问题与挑战、今后的发展方向等,并简要介绍“液体活检”和“功能性检验”等热点领域在精准肿瘤学中的意义。

遗传易感; 生物标志物; 分子分型; 分子靶向治疗; 疗效预测; 液体活检

21世纪以来,由于分子与细胞生物学、特别是相关组学研究,使包括肿瘤在内的疾病诊断与治疗进入了全新的时代,基于临床病理特征联合分子表达谱特征,制订可精确满足不同患者实际需求的诊断、预后判断及治疗策略,即所谓“精准医学”[1-2]。精准医学是一全新的医学模式变革,由基于“临床表现”的“经验医学”、基于“队列人群”数据的“循证医学”模式,发展成为基于“个体特征”的“精准医学”模式,是“个体化医学”模式的升级版。将改变以群体为对象的传统医学中“一刀切”模式,降低误诊、误治和过度治疗的发生率,进一步提高疗效。肿瘤是多基因疾病,无疑是近期精准医学研究的最佳选择[3-4]。本文结合作者团队的相关工作,简述“精准肿瘤学”的内涵与应用、问题与挑战、今后的发展方向等,并简要介绍“液体活检”和“功能性检验”等热点领域在精准肿瘤学中的意义。

精准肿瘤学的内涵与应用狭义上的精准肿瘤学旨在基于组学数据(例如基因组、蛋白质组、代谢组学)及组织病理学视角分析肿瘤类型、分级及分期、以及患者对某种特定治疗药物的可能反应,定制相应的个体化干预治疗策略。此外,基于可视化影像学、细胞学、病理学特征及分子谱评估的精准外科也是精准肿瘤学的重要组成部分[5]。

肿瘤易感性检测与预防性干预对于具有显著遗传易感性的人群,特异性遗传标志物的检测确认其罹患肿瘤风险较高,进行预防性干预是降低患癌症风险的最有效策略。例如为携带BRCA 1/2突变的患者实施双侧预防性乳房切除术和卵巢切除术,因为这类突变携带者的患乳腺癌概率约为87%,而患卵巢癌的概率为40%～60%。预防性外科干预,既可降低相应癌肿发生率,还有助于缓解心理负担、提高生存质量。除了预防性外科手术外,疫苗、化学预防或基因修饰可能是更理想选择[5-6]。

另一重要方面是预测肿瘤术后转移复发的风险。已建立了多种恶性实体瘤的转移基因标签,用于预测肿瘤复发和辅助治疗获益,从而降低复发风险[5-10]。作者研究团队一直致力于肝癌术后转移复发风险预测研究,创建并优化了两个肝癌转移复发分子预测模型:(1)在国际上首次建立基于骨桥蛋白(OPN)等转移相关基因的肝癌转移分子预测模型[7],应用两组独立大样本验证,证实其可准确预测肝癌(尤其是早期)转移,预测准确率在76%以上[8]。进一步优化出“五基因预测模型”,经大样本前瞻性研究证实其正确率在70%以上。(2)建立并优化基于炎症免疫反应的 “五因子预后模型”,经大样本验证其准确性达70%以上[9]。证实癌旁肝组织中IL-2可预测肝癌术后早期转移复发和生存[11]。已进行临床转化,与公司合作已完成试剂盒的研发与制作,并通过国家质量检验。并发现一组有重要应用前景的转移复发分子预测指标,包括血清和组织中OPN[12-14]、凝血酶[15]、miR-26a[16-17]和8p缺失[18-19]等。这些发现的意义在于:(1)证实分子水平预测肿瘤转移的可行性,不仅可用于预测转移复发风险,还可作为术后病程和复发的监测依据。(2)为肝癌转移复发提供了新的预测手段,这是肝癌转移预测诊断方法的重要进展,有助于临床预测和识别术后转移复发的高危患者人群,进行及早个体化干预。

精准诊断肿瘤的精准诊断包括早期诊断、分子分期/亚型、疗效预测与监控、转移复发监控以及预后判定等多个层次,这是精准肿瘤学的核心部分,所有这些都离不开生物标志物[20]。

发现肿瘤早期诊断标志物、提升早期诊断准确性是精准肿瘤学的重要组成部分。以肝癌为例,由于AFP用于肝癌早期诊断的准确性与特异性存在质疑,人们一直在努力发现新的肝癌诊断标志物。近年通过组学等手段,已筛选鉴定多种新型早期诊断标志物,最接近临床应用的包括GPC3[21-23]、GP73(GOLPH2/GLOM1)[24]、MDK[23,25]、Dkk1[26]和miRNAs(Cmi)[27]等。GPC3检测试剂盒获得SFDA颁发的三类医疗器械注册证,但其他指标尚有待进一步验证。

分子分型是精准诊疗的核心。肺癌和乳腺癌等研究较多,并用于指导分子靶向治疗的选择。肝癌方面近年也取得诸多进展,我们与美国NCI合作,基于EpCAM和AFP表达水平,将HCC分为4个亚型,其发生机制和预后明显不同[28]。还有基于miRNA表达标签鉴定出CTNNB1突变、IFN相关基因和IGF/Akt通路等不同分子特征的HCC分型体系[29]。孙惠川和王心伟等[30]研究发现miR-26a低表达的HCC患者预后差,但更可能从干扰素辅助治疗中获益,从而开创了HCC分子分型与个体化治疗的对接。

近年肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)的分子分型备受关注,有报道基于基因组变异和相关基因表达谱,将ICC分为6个亚型,其分子标签差异显著[31]。我们最近发现IDH1/2突变型与TP53/KRAS突变型的ICC在临床病理特征、转移特性和临床预后方面显著不同;前者更可能从代谢干预中获益(未发表资料)。

精准治疗精准治疗是肿瘤精准医学的出口和目标所在。既包括基于分子分型的个体化方案的定制、分子靶向治疗以及治疗反应与耐药的预测与监控,也包括精准外科与物理治疗等。

自从第一个分子靶向药物利妥昔单抗用于治疗CD20+B细胞淋巴瘤,分子靶向治疗用于治疗实体瘤已走过20年,新问世的靶向药物始终保持着稳定数目的增长,其中一个里程碑事件是证实血管生成抑制剂可有效治疗多种晚期和侵袭性癌症[32]。索拉非尼成为第一个被批准用于进展期HCC的一线治疗药物[33],虽然多项研究证实其可延长患者的生存,但这类以抗血管生成为主要作用的药物存在疗效有限、长疗程用药和获得性耐药产生、抑制肿瘤生长的同时又促侵袭转移和无特异性分子标志等缺点[34]。最近,瑞戈非尼和乐伐替尼的出现为患者提供了新的希望[35-36]。今后应重点关注的方向包括:寻找分子标志物,以筛选获益人群,并监测其疗效和耐药发生;研究原发/获得性耐药机制,寻找干预措施;探索与免疫治疗等的联合应用,进一步增加疗效;研究其对HCC生物学(包括免疫微环境)可能的负面影响。

最近,靶向免疫检查点(例如PD-1/PD-L1通路)的策略成为另一热点,在晚期黑素瘤、肾和肺癌的临床试验中表现出理想疗效[37-38],研究显示PD-1抗体治疗肺癌疗效好于化疗。肝癌中Nivolumab具有与Sorafenib竞争一线治疗的实力,2017年9月22日美国FDA批准其用于接受过索拉非尼治疗后的HCC[39]。免疫疗法前途无限,但仍有待解决的问题包括:如何进一步提高疗效(与分子靶向等治疗的联合是一思路)？如何有效筛选获益人群？免疫治疗生物学的机制与实体肿瘤治疗中所出现的“疾病超进展状态”的机制及其预防？

预测、监控治疗反应与耐药是精准肿瘤学的另一核心问题。预测标志物用于评估患者从某种治疗获益的可能性,对临床治疗决策有重大影响。典型案例是HER2基因扩增的乳腺癌患者可从曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗中获益。此外,编码EGFR激酶结构域的基因突变的肺癌患者对厄洛替尼或吉非替尼治疗敏感; 相反,KRAS基因突变则提示对这些抑制剂耐药[20]。miR-26a表达水平用于干扰素辅助治疗反应的预测与患者个体化选择,也是疗效预测在HCC中的应用[30]。

对于肿瘤外科,以兼顾疗效、手术安全性和微小创伤等多方面最优化为特征的“精准外科”也已出现。除了术前或术中通过可视化影像学、细胞学及病理学等手段评估肿瘤播散及侵犯范围,还有一些新技术的开发与应用,例如射频光谱镜、光学相干断层扫描(OCT)以及切缘分子分析(如基于分子谱分析的iKnife和MasSpec Pen系统)。上述多种组合应用为评估肿瘤扩散范围提供了理想手段[5-6,40-41]。

新型技术在精准肿瘤学中的应用

液体活检 1974年Sorrells[42]首次提出“液体活检”(liquid biopsy)的概念。1997年卢煜明[43]发现孕妇血浆中存在游离的胎儿DNA;2010年正式进入临床应用。近年肿瘤液体活检的进展迅速,成为肿瘤研究领域的热点。液体活检克服了组织活检的缺点,具有取样简单安全,可连续多次取样,便于实时动态监测、监控等优点。液体活检的对象包括所有体液(如血液、尿、唾液、消化道液体等),但血液的液体活检进展迅速。主要包括循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)、循环游离DNA(ctDNA)和外泌体(Exosome)的检测等三大领域[44-45]。近年来随着检测技术不断进步,液体活检的敏感性和特异性显著提高,也进一步推动其临床应用与生物学意义的研究。目前已被用于肿瘤的早期诊断(包括早期筛查,转移复发风险的预测);预后判断(计数/量、细胞与遗传学表型、动态变化);疗效与耐药的动态监控,以及抗转移治疗靶标的开发等领域[46-50]。并在肿瘤转移的动态监控、抗转移新策略研发方面发挥重要作用[51-52]。

功能性检验 患者来源移植瘤模型(patient-derived xenografts,PDXs)已成为评价肿瘤新的治疗方法和生物标志物的重要平台。最大限度地保留其供体肿瘤的基本组织学和遗传学特征,并可稳定传代。 可用于解决许多临床相关问题,包括预测临床预后、临床前药物评估、生物标志物识别、生物学研究、肿瘤异质性对治疗反应的影响、肿瘤进展过程中和在治疗压力下肿瘤动态进化模式,以及对治疗耐受的机制。通过鼠人源化策略和进行联合临床试验等进一步提升PDX模型预测临床结局的能力[53-54]。此外,还有报道成功建立循环肿瘤细胞(CTC)来源的移植瘤模型(circulating tumor cell-derived xenografts,CDX),可作为无法获取肿瘤组织或穿刺活检时的替代技术[55]。

微环境对肿瘤生物学产生明显影响,也在精准肿瘤学中起到重要作用[56]。藻酸盐支架为基础的器官培养体系(the alginate scaffold-based organotypic culture system) 可在体外模拟监测癌细胞在体内的生物学特性,可与高通量技术用于关键信号通路识别和肿瘤特异性分子药靶的筛选[57]。

我国精准肿瘤学的发展近年来我国精准医学发展迅猛,几件主要事件为:

国家重大科学研发计划“精准医学计划”的正式启动 重点研究方向包括:(1)精准防控技术及模式(针对高发区前瞻性人群及易感人群等,探索符合国情的个体化预防模式);(2)分子标志物的发现和应用(通过多种组学技术,发现用于肿瘤的早期预警、筛查和诊断,指导治疗敏感性、预后和转归的分子标志物);(3)分子影像学和病理学的精准诊断(包括分子影像学、多模态图像融合、无创和微创精准诊断技术);(4)临床精准治疗技术(结合临床分子分型、临床病理学信息、组学和影像学分析,制定精准治疗方案,发展靶向、免疫和细胞治疗等精准治疗新技术)。

相关学术组织的成立 2016年5月6日王红阳院士领衔的“中国医师协会临床精准医疗专委会”成立,致力于包括肿瘤和代谢性疾病等常见疾病的精准诊疗临床研究和学术交流。2017年5月21日,在詹启敏院士支持下,我们组织成立的“中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会”,成员包括肿瘤临床内科、外科、放疗等专业的临床医师,和从事肿瘤精准诊疗的基础研究人员和研究机构负责人。并于2017年11月3-5日在上海召开“2017全国肿瘤精准治疗学术大会”。

我国精准医学的发展受到国际关注Science杂志2016年12月出版“Precision medicine in China”专刊,介绍中国精准医学发展现状,作者有幸应邀撰写“The challenges and prospects of precision oncology”一文。

精准肿瘤学的挑战

肿瘤细胞的异质性与动态进化 不同肿瘤及个体之间的异质性是提出精准肿瘤学的主要原因。而精准肿瘤学所面临的首要挑战正是原发瘤内及其转移灶的遗传异质性问题。肿瘤进展过程中,癌细胞具有明显的可塑性,可出现表型和特征的动态变化;且肿瘤还可发生遗传进化。正是癌细胞的可塑性及其随着时间推移获得更多新遗传突变的能力成为精准肿瘤治疗的最大挑战之一。对一个肿瘤,我们需要覆盖多少靶点[1,4,32]？

对肿瘤生物学特性知之甚少 肿瘤是一类存在多种遗传异常的复杂疾病。对其分子机制的深入理解已经影响肿瘤的风险评估、诊断手段和治疗策略,越来越多的小分子药物及靶向肿瘤特异性驱动分子的抗体被应用于临床。肿瘤基因组应在精准医学中占据首要地位。识别驱动肿瘤发展和生长的遗传异常是精准肿瘤学的基础,根据肿瘤遗传特质以制定治疗方案。近数十年,肿瘤基因组学研究取得诸多进展,使我们更多地理解肿瘤的生物学特征,用于识别肿瘤标志物和治疗靶标,并建立相关大数据库。这些信息和知识有望在理解肿瘤生物学以及肿瘤的精准诊治方面得到广泛应用[32,40,58]。但其中的主要问题包括需要对遗传和基因组分析进行严格的质控,并且确定这些基因及其信息传导通路的功能顺序和原则是否适于治疗性干预。目前现有的遗传和基因组分析技术对于临床常规应用来说过于复杂,而相应的生物信息学及数据分析工具却不够精准。另一项挑战是识别哪些遗传学异常是肿瘤生物学特性的驱动因子。此外,除了肿瘤细胞本身外,肿瘤微环境中免疫炎症反应在肿瘤进展中也扮演着关键角色,如何精确靶向干预[32]？

基因组大数据与不精确的临床信息间的匹配问题 临床医生对肿瘤基因组学知之甚少。在多宗大规模肿瘤基因组学测序研究中,仅仅有肿瘤类型及大小等最基本的临床数据可用。临床资料的准确性非常低,一些关键的临床信息,如诊断时的肿瘤分期、分级、组织类型、复发类型和存活时间等往往缺失[3]。这需要肿瘤基因组学家与病理学、放射学、以及内科、外科和放射治疗等学科的专家之间广泛的协作。需要增进这些学科的专家对精准肿瘤学应用的理解,并能主动参与。我们需要将基因组临床研究数据进行标准化并能与患者医疗记录进行互通。

敏感药物少且有原因不明的耐药 通常每个肿瘤存在5～6个驱动性遗传异常。驱动改变的复杂性和数量可成为精准肿瘤学达到预期目标的障碍。靶向治疗是否足以攻克癌症这种复杂的疾病一直饱受质疑;靶向单个驱动基因异常的单一用药的疗效往往都是短暂的。目前我们尚不知道需要同时或序贯靶向多少驱动基因才足以清除所有的癌细胞[41]。不同药物的联合是提高疗效的手段之一,但同时也带来了新的临床挑战:具体需要应用这种联合疗法靶向哪些基因改变或信号通路,及如何避免联合疗法对正常细胞的毒性叠加[32]。

再者,有各种证据表明癌细胞可以通过靶标基因的进行性新变异或通过激活可绕过药物抑制作用的代偿通路,以适应及逃逸靶向药物的攻击。但这些理论仍缺少充分论证,并鲜有应用于临床逆转耐药[32]。此外,肿瘤微环境在药物敏感性和耐药中的作用仍有待探索。

缺少用于精准诊断和治疗的肿瘤生物标志物 随着肿瘤基因组学的发展,筛选和鉴定用于早期检测和诊断、分子分型和预后判定的肿瘤相关和/或特异性的遗传改变(生物标志物)已成为可能。尽管已经发现了一些基因或分子标签,但仅少数的肿瘤患者能从应用这些标志物监控疗效及肿瘤复发的作用中获益。经过验证的遗传学和分子生物标志物的缺乏,大大限制了筛选出可能对靶向治疗敏感的肿瘤患者的能力[32]。

结语尽管基因组学是精准肿瘤学的最重要方面,但精准肿瘤学绝不等同于基因组测序,它包括精准预防(肿瘤风险监测和预防性干预)、精准诊断(早期发现与诊断、分子分型)和精准治疗(分子靶向疗法,治疗反应的预测与监控,基于可视化技术、细胞学和病理学、以及分子表达谱评估的精准外科技术)。精准肿瘤学的到来并不意味着循证医学的终结。相反我们更期待精准肿瘤学带来更好的临床试验设计、更准确的临床诊断及更精准的治疗。药物或治疗方式的疗效评估仍然依赖于循证医学研究所得到的证据。

如前文所述,精准肿瘤学的最终目标是筛选出最可能获益于某类药物或其他治疗方式的患者亚群。在精准肿瘤学时代,必须从分子层面理解肿瘤特性和进行临床决策。但在其成为临床常规之前,还需解决许多问题。

精准肿瘤学的重点发展方向包括:(1)信息支撑系统的建立:通过肿瘤精准治疗相关临床信息与生物大数据整合和挖掘,建立信息支撑系统(包括生物样本库、生物信息数据库和知识库的建设)。(2) 肿瘤的精准预警与诊断体系:包括肿瘤的分子诊断、液体活检,分子影像学和分子病理学诊断,早期预警与早期诊断技术体系和试剂盒研发等。(3) 肿瘤的精准分型与预测:包括肿瘤分子分型/分期,预后和转移复发预测,治疗反应与耐药监控。(5)精准治疗新策略:包括化学治疗、分子靶向、免疫靶向和细胞治疗,及其个体化优选方案。(6)精准物理与外科治疗:包括精准数字外科、精准放疗,精准局部治疗等。

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Theprogressandchallengesofprecisiononcology

QIN Lun-xiu1,2△, SUN Hao-ting1,2, YANG Lu-yu1,2

(1DepartmentofSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;2CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Precision oncology is applying established clinic-pathological indexes with molecular profiling to create diagnostic,prognostic,and therapeutic strategies precisely tailor to each patient’s requirements.It includes precision prevention (cancer risk detection and prophylactic intervention),precision diagnosis (early detection and diagnosis,molecular classification),and precision treatment (molecular targeted therapies,predicting and monitoring treatment response and precision surgery based on the combination of visual,cytology,pathologic review,as well as molecular profiling assessments).Understanding of cancer and clinical decision making from the molecular level is necessary in era of precision oncology.Many challenges,including the heterogeneity and dynamic evolution of cancer cells,few understanding about cancer biology,pairing the massive genomic data with inaccurate clinical information,limited sensitive drugs and unexplained resistance,insufficient cancer biomarkers for precision diagnosis and treatment,have to be overcome before it can be clinical routines.

genetic susceptibility; biomarker; molecular classification; molecular targeted therapy; predicting treatment response; liquid biopsy

R730

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.015

△Corresponding author E-mail:qinlx@fudan.edu.cn

2017-10-17;编辑:张秀峰)