依沙吖啶羊膜腔注射中期引产术的安全性及有效性临床研究回顾性再评价

陈蔚琳 刘鹏飞 金 力* 王俏霞 王荣毓 倪翊华 白桂芹 陈素文 苏卫华 沙 青 戚玉红 任婧婧 鲍俊翠0

1.中国医学科学院北京协和医院妇产科(100730); 2.江苏省无锡市妇幼保健院;3.北京市第一中西结合医院;4.福建省妇幼保健院;5.西安交通大学第一附属医院;6.首都医科大学附属北京妇产医院;7.河南省新乡市妇幼保健院;8.新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市妇幼保健院;9.青岛大学附属妇女儿童医院;10.北京大学深圳医院

·临床研究·

依沙吖啶羊膜腔注射中期引产术的安全性及有效性临床研究回顾性再评价

陈蔚琳1刘鹏飞1金 力1*王俏霞2王荣毓3倪翊华4白桂芹5陈素文6苏卫华7沙 青8戚玉红8任婧婧9鲍俊翠10

1.中国医学科学院北京协和医院妇产科(100730); 2.江苏省无锡市妇幼保健院;3.北京市第一中西结合医院;4.福建省妇幼保健院;5.西安交通大学第一附属医院;6.首都医科大学附属北京妇产医院;7.河南省新乡市妇幼保健院;8.新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市妇幼保健院;9.青岛大学附属妇女儿童医院;10.北京大学深圳医院

目的：评估依沙吖啶羊膜腔注射中期引产的安全性及有效性。方法：回顾性分析全国10家医院依沙吖啶羊膜腔注射中期引产的临床资料。结果：本研究纳入10家医院1893例依沙吖啶羊膜腔注射中期引产妇女，注射与引产间隔中位时间41.5(43.7±14.6)h。3 d内成功分娩1798例(95.0%)，5 d内成功分娩1886例(99.6%)。孕周越大(OR=1.28，Plt;0.001)、产次越多(OR=1.13，P=0.007)、依沙吖啶使用剂量越大(OR=1.02，P=0.012)，规律宫缩发动越早(OR=0.94，Plt;0.001)，则引产间隔时间越短。278例有剖宫产史妇女无子宫破裂发生。结论：依沙吖啶羊膜腔注射中期引产具有较高的安全性及有效性，不增加瘢痕子宫妇女引产风险。

中期引产；依沙吖啶；引产间隔；多中心研究

依沙吖啶是一种强力杀菌剂，我国于1958年开始应用于中期引产，至今已经有60年使用经验，国外使用此方法用于中期引产较少，常用钳刮术或米索前列醇药物引产[1-2]。最近也有一些文章指出[3-4]，因为依沙吖啶引产后刮宫增加感染和子宫穿孔风险，认为米非司酮配伍米索前列醇将有可能取代依沙吖啶用于中期引产。为全面了解近年依沙吖啶在中期引产使用中的疗效和安全性，由中华医学会妇产科学分会计划生育学组组织全国10家医院，收集了近5年依沙吖啶用于中期引产的临床病例，对其安全性和有效性进行了全面的回顾性分析和评价。

1 资料与方法

1.1资料来源

本次多中心回顾性研究收集了2011年1月-2016年1月依沙吖啶羊膜腔注射中期引产(孕13～27周)的相关数据，参与研究的医院包括(按提供病例数排序)：北京协和医院、无锡市妇幼保健院、北京第一中西结合医院、福建省妇幼保健院、西安交通大学第一附属医院、首都医科大学北京妇产医院、河南省新乡市妇幼保健院、乌鲁木齐市妇幼保健院、青岛大学附属妇女儿童医院、北京大学深圳医院。

1.2给药方式及引产失败标准

依沙吖啶使用剂量50～100mg，给药途径为羊膜腔内注射，如注射困难可行羊膜腔外注射。一般情况下，依沙吖啶注射后3d没有胎儿娩出判断方法失败[5]；或给药后5d无规律宫缩为方法失败[6]。本研究分别统计给药后3d和5d的引产成功率，以引产5d无胎儿娩出为引产失败标准。

1.3病历收集

各单位按照统一格式录入病历，内容包括：年龄、孕产史、剖宫产史、引产原因、引产孕周；依沙吖啶使用情况，用量、注射途径、给药到出现规律宫缩时间、依沙吖啶注射到胎儿分娩间隔时间(AI)、是否同时使用软化宫颈药物(前列腺素制剂或间苯三酚)、改用其他引产方式的类型；用药并发症：产后2h出血量、肝肾功能受损、感染、生殖道损伤。

1.4统计分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。AI的单因素分析采用log-rank法，多因素分析应用COX回归，不同分娩并发症比较采用卡方检验和Fisher检验，不同孕周组未娩出率比较采用Kaplan-Meier生存曲线法。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况

本次研究共收集完整数据病例1893例，孕妇年龄(28.1±6.4)岁，孕(2.4±1.4)次，产(0.5±0.7)次，有剖宫产史278例(14.7%)。引产孕周(21.4±3.6)周，引产主要原因为母亲疾病185例(9.8%)，胎儿畸形或胎死599例(31.6%)，社会因素1131例(59.7%)，母亲及胎儿因素均有的22例(1.1%)。

2.2依沙吖啶羊膜腔注射的有效性

依沙吖啶羊膜腔内注射1888例(99.7%)， 5例羊膜腔外注射。使用剂量均lt;100(98.1±6.6)mg。给药到有规律宫缩中位数35.0(37.0±14.8)h，AI中位数41.5(43.7±14.6)h(图1)。3 d内成功分娩1798例(95.0%)，5 d内成功分娩1886例(99.6%)。

2.3不同孕周妇女AI值及48 h未分娩率

根据孕周将引产妇女分为3组：13～lt;17周，17～lt;24周，24～27周，比较3个不同孕周组在给药后不同时间点的未分娩率。3组AI中位值分别为46.7 h、41.2 h、38.2 h，48 h未分娩率分别为14%、5%、2%。结果显示3组孕周妇女给药后不同时间点的未分娩曲线(Kaplan-Meier生存曲线)分布差异有统计学意义(Plt;0.001)。见图2。

图1 依沙吖啶注射距胎儿娩出时间分布 图2 不同孕周组随注射时间的未分娩率

2.4 AI值长短的因素分析

AI值的单因素分析提示：孕次、产次、孕周、双顶径、依沙吖啶剂量、规律宫缩发动距依沙吖啶注射时间、是否辅助软化宫颈药物影响AI值(Plt;0.05)。见表1。而AI的多因素分析(表2)发现，孕周越大、产次越多、给药剂量越大、规律宫缩发动越早，AI越短。215例妇女使用了宫颈软化剂(米索前列醇、卡孕栓、普贝生或间苯三酚)，但是否使用宫颈软化剂并不影响AI值。妇女的年龄、孕次、引产的原因及依沙吖啶注射途径也不影响AI值。

表1 利凡诺引产间隔的单因素分析

表2 利凡诺引产分娩时间的多因素COX回归模型分析

2.5依沙吖啶引产失败情况

7例应用依沙吖啶引产失败妇女孕周均lt;17周，年龄15～41岁。失败后采用钳刮终止妊娠5例，缩宫素终止妊娠1例，卡孕栓终止妊娠1例。见表3。

表3 依沙吖啶引产失败病例特点

2.6依沙吖啶羊膜腔引产安全性

全组妇女发生肝功受损1例，药物过敏1例，生殖道损伤43例(2.3%)，其中会阴阴道I-II度撕裂 26例、宫颈裂伤 16例、阴道后穹窿裂伤1例，无子宫破裂发生。有瘢痕子宫的妇女278例，均无子宫破裂。盆腔感染 5例(0.2%)。产后2 h内阴道出血量中位数为100 ml。因总体并发症较少，故仅将生殖道损伤、盆腔感染及产后2 h出血量≤100 ml作为统计分析的项目。结果显示，3～5 d成功分娩者较lt;3 d分娩者盆腔感染发生率升高，且产后出血量多。而依沙吖啶剂量为100 mg者(199例，羊膜腔外2例)较剂量lt;100 mg者(1687例，羊膜腔外3例)的生殖道损伤发生率高，但产后2h出血量小。见表4。

表4 不同引产间隔及依沙吖啶给药量与分娩并发症的关系[例(%)]

3 讨论

3.1依沙吖啶用于中期引产的机制

3.2影响依沙吖啶中期引产成功率的因素

本研究显示，依沙吖啶用于中期引产的成功率3 d 95%、5 d 99.4%，95%妇女在3d内成功，4.4%的妇女在3～5 d分娩。在比较lt;3 d和3～5 d分娩的并发症中，观察时间的延长尽管可增加一小部分妇女分娩，但生殖道损伤和产后出血量也增加。所以建议妇女在用药3d后仍无胎儿娩出，可以使用一些方法刺激宫缩(如缩宫素或前列腺素制剂)，从而缩短AI，提高成功率。有研究[7]显示在一种引产方式失败后，改换其他方法均是可行的，而且改换后引产间隔理想。

很多医院均采用依沙吖啶用药剂量孕周递减的方法[8]，如：16～18周为100 mg，19～23周为70 mg，24～27周减至50 mg。本研究发现在安全的药物剂量(依沙吖啶50～100mg)范围内，药物剂量越大，AI越短。但依沙吖啶剂量增加却伴随着轻度的生殖道损伤率的升高，也验证了既往的经验。

本研究共7例引产失败病例，这些妇女的孕周普遍较小(均lt;17周)。AI的多因素分析提示：孕周越小，AI值越长。故将妇女按照孕周分为3组，不同孕周使用依沙吖啶的AI值存在明显差异，且Kaplan-Meier生存曲线显示用药48 h，13～lt;17周组的未分娩率高达15%，而同期24～27周组的未分娩率仅为5%和2%。因此，对于小孕周引产妇女，可选用米非司酮配伍米索前列醇等方法，以提高引产成功率。

3.3宫颈软化剂在依沙吖啶中期引产中的协同作用

很多临床医生希望通过配伍给药缩短AI,宫颈软化剂的使用也是尝试之一。本研究显示使用前列腺素制剂进行宫颈软化，并没有缩短AI。但是有作者[9]发现虽然前列腺素制剂不缩短AI，但产程时间缩短。此外间苯三酚能解除宫颈痉挛，软化宫颈。有报道显示间苯三酚联合依沙吖啶的使用[10]可缩短产程，同时缓解不协调宫缩，降低产时疼痛。也有人将依沙吖啶与米非司酮配伍来探索二者的协同作用[11]， Zhuang等[12]在2012年报道了迄今最大例数的依沙吖啶单药与米非司酮配伍依沙吖啶羊膜腔注射中期引产的对比研究，结果显示联合用药增加了24 h内分娩的比例(25.94%比10.18%，Plt;0.001),而产后出血、胎盘滞留及生殖道损伤的发生率并没有增加，但米非司酮使用会伴随着药物特异的胃肠道反应。所以宫颈软化剂的使用可从多方面加强依沙吖啶的效果，仍具有临床应用前景。

3.4依沙吖啶中期引产在瘢痕子宫使用的安全性

前次剖宫产史妇女中期引产安全性也是受关注的重要问题，目前没有证据证明，包括依沙吖啶注射在内的各种引产方式，会增加剖宫产史妇女在中期引产期间发生子宫破裂的风险。本研究共入组278例有剖宫产史妇女引产无子宫破裂发生，与国内外多个文献的报道相符[13-14]。但在临床实践中对这类妇女仍应加强引产过程中的观察，特别是子宫下段压痛的检查，避免过强过频的宫缩，及早发现子宫破裂先兆。阴道内放置宫颈软化剂，对于预防子宫破裂有一定效果。

3.5与米非司酮配伍米索前列醇药物引产比较

依沙吖啶羊膜腔引产与目前国际上比较盛行米索前列醇配伍或不配伍米非司酮药物引产相比，后者不需要专业人士进行羊膜腔操作，所以有取代前者趋势。钱金凤等[15]报道了11家医院625例孕8～16周妇女使用米非司酮配伍米索前列醇引产，其中10～16周中期引产的有效率达99.5%(口服组)和97.2%(阴道组)，成功率与本研究相近。但目前我国通过研究认为安全引产的孕周是8～16 周[16]。Hou[17]的随机对照研究发现，米非司酮配伍米索前列醇与依沙吖啶羊膜腔注射在孕16～24周中期引产相比，有效性和安全性相当，但后者引产间期更短(50.57 h±6.80 h比43.02 h±8.74 h，Plt;0.001)。也有meta分析综合了我国6项RCT研究[3]，认为米非司酮配伍米索前列醇中期引产，分娩间隔时间短，产后2 h出血量少，而依沙吖啶组生殖道损伤发生率高，但其无胃肠道，无需反复阴道或肛门给药，虽为有创性操作但不增加宫腔感染风险，对于有一定产科基础的医生来说操作简单。多方数据说明两种方法在中期引产方法中地位相当，各具优势，所以两种方法均可以同时作为可选方案，并互为方法失败后的备选方案。米非司酮配伍米索前列醇对孕17周内的中期引产优势更为明显。

综上所述，单用依沙吖啶羊膜腔注射中期引产方式具有很高的有效率和安全性，临床应用多年，积累了很成功的经验，推荐作为孕17～27周中期引产的标准方案之一。另外可从缩短引产间期着手，开展全国多中心前瞻性研究，制定关于依沙吖啶羊膜腔注射的改良方案。

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[责任编辑：王丽娜]

Effectivenessandsafetyofethacridinelactateinjectedintoamnioticcavityforsecondtrimesterpregnancytermination-Amulticenterretrospectiveclinicalstudy

CHEN Weilin1, LIU Pengfei1, JIN Li1*, WANG Qiaoxia2, WANG Rongyu3, NI Yihua4, BAI Guiqin5, CHEN Suwen6, SU Weihua7, SHA Qin8, QI Yuhong8, REN Jingjing9, BAO Juncui10

1.DepartmentofObstetricsamp;Gyneocology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing, 100730；2.WuxiHospitalforMaternalandChildHealthCare；3.BeijingFirstHospitalofIntergratedChineseandWesternMedicine；4.FujianProvincialMaternityandChildCareCenteraffiliatedtoFujianMedicalUniversity；5.TheFirstAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofXi’anJiaotongUniversity；6.BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity；7.XinxiangMaternalandChildHealthCareHospital；8.UrumqiMaternalandChildHealthHospita；9.TheAffiliatedMaternalandChildren’sHospitalofQingdaoUniversity；10.ShenzhenHospitalofBeijingUniversity

*Correspondingauthor：jinlipumch@hotmail.com

Objective: To evaluate the efficacy and safety of ethacridine lactate injected into amniotic cavity for pregnancy termination of second trimester. Methods: 1893 pregnant women at 13-28 weeks of gestation from ten hospitals of China during 2011 to 2016, who desired to termination the pregnancy by lactate injected into amniotic cavity, were recruited in this retrospective study. Results: The median abortion interval was 41.5 hours, the average time was 43.7±14.6 hours. Of all patients, 95.0% (n=1798) had successful termination within 72 hours and 99.6% (n=1886) within 120 hours. The time interval of abortion was relevant with gestational week (OR=1.28，Plt;0.001), parity (OR=1.13，P=0.007), the dosage of ethacridine lactate (OR=1.02，P=0.012) and early onset of labor (OR=0.94，Plt;0.001). Besides, among 278 women with history of prior cesarean delivery, there was no one occurred uterine rupture. Conclusion: Ethacridine lactate may be an effective and safe method applied in pregnancy termination of second trimester, and can not increase risk for women with scarred uterine as well.

Ethacridine lactate, Second trimester pregnancy termination, Abortion interval

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.08.006

2017-03-09

2017-05-01

*通讯作者：jinlipumch@hotmail.com