抗磷脂抗体与原发性胆汁性肝硬化相关性的荟萃分析

张会爱， 朱新功

扬州大学附属泰兴人民医院消化科，江苏 扬州 225400

抗磷脂抗体与原发性胆汁性肝硬化相关性的荟萃分析

张会爱， 朱新功

扬州大学附属泰兴人民医院消化科，江苏 扬州 225400

目的评价抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies, APL)和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)的相关性。方法计算机检索PubMed、Medline Embase、CNKI及万方数据库，获取APL与 PBC关联性的研究，APL包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies, ACL)、抗β2GPⅠ抗体(anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody, anti-β2GPⅠ)和狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)。结果共纳入PBC与ACL、抗β2GPⅠ抗体关联的文献6篇，没有发现LA阳性的文章，累计PBC患者380例，健康对照组495名，自身免疫性肝炎(antoimmune hepatitis, AIH)165例，原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)78例。Meta分析结果表明，PBC患者ACL和抗β2GPⅠ抗体阳性率均明显高于健康对照组(OR=12.06，95%CI: 3.61～40.26；OR=38.46，95%CI: 16.16～91.55)。PBC患者ACL和抗β2GPⅠ抗体阳性率均低于AIH患者(OR=0.43，95%CI: 0.26～0.71；OR=0.48，95%CI: 0.32～0.73)，与PSC相比，两种抗体阳性率差异无统计学意义(OR=1.91，95%CI: 0.98～3.71；OR=1.27，95%CI: 0.55～2.97)。结论PBC与ACL和抗β2GPⅠ抗体存在显著关联,它在PBC发展进程中所起的作用有待进一步研究。

原发性胆汁性肝硬化；抗磷脂抗体；抗心磷脂抗体；抗β2GPⅠ抗体

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，好发于中年妇女，该病以肝内小胆管进行性破坏及患者血清中出现抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)等多种自身抗体为主要特征[1]。抗磷脂抗体 (antiphospholipid antibodies, APL)是一种针对磷脂、磷脂结合蛋白或两者复合物的自身抗体的统称，主要包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies, ACL)、抗β2GPⅠ抗体(anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody, anti-β2GPI)和狼疮抗凝物( lupus anticoagulant,LA)，常用于抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)的诊断和鉴别诊断[2-3]。研究[4]发现，自身免疫性肝病患者常有APL阳性，主要是ACL和 抗β2GPⅠ抗体阳性，但在PBC中的阳性情况国内相关研究甚少，因此，我们对国内外有关的研究结果进行 Meta 分析，评价APL在PBC中的阳性率，并与健康对照组、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)中APL的阳性率进行比较，为PBC的病因机制研究提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1文献检索通过计算机检索PubMed、Medline Embase、CNKI及万方数据库，中文检索词为：抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、抗β2GPⅠ抗体、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝病，英文检索词为：antiphospholipid antibodies，anticardiolipin antibodies，anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody，primary biliary cirrhosis，autoimmune hepatitis，primary sclerosing cholangitis和‘autoimmune liver disease。检索年限从建库至 2016年10月。

1.2文献纳入及排除标准纳入标准：(1)公开发表的内容涉及APL与PBC、AIH、PSC关系的病例对照研究或队列研究；(2)各文献研究假设及研究方法相似，诊断PBC标准均符合2000年美国肝病协会的指导建议[5]；(3)文献需提供APL的具体数值或阳性率，APL测定方法相同，至少包括IgM、IgA、IgG中的一种。排除标准：(1)文献数据不完整，无法提取相关数据；(2)没有对照组；(3)病例报道、摘要、社论、综述及动物实验被排除。

1.3入选文献的质量评价通过检索与题目有关的所有文献，筛选出符合纳入标准的相关研究，并利用观察性研究的质量评价标准进行质量评价。在观察性研究的 Meta 分析中使用质量评分是一个有争议的问题，因为分数可能不表明研究的真实性。纳入研究的质量评估标准包括是否对研究人群进行合理描述、是否设置适当的对照组、是否有适当的APL的测定方法、需要提取的数据是否完整。根据质量评估标准进一步筛选文献。

1.4统计学处理采用Revman 5.3软件对结果进行分析，本研究评价PBC与APL联系强度指标采用比值比(OR)及其95%CI，对纳入分析的各研究结果进行异质性分析，若异质性检验结果P>0.1，I2≤50%表示多个研究具有同质性，采用Mantel-Haenszel法固定效应模型进行分析；若P≤0.1，多个研究不具有同质性，首先进行异质性分析和处理，若仍无消除异质性的资料，可选择Der Simonian-Laird 随机效应模型进行分析。合并P≤0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义，P>0.05，合并效应量无统计学意义。

2 结果

2.1文献检索去除重复文献后，共查到356篇文献，通过阅读题目和摘要，223篇与研究不相关被排除，119篇为病例报道、综述、社论被排除，3篇因没有全文被排除，通过阅读全文，并进行文献质量评价，最终共纳入6篇文献[4-9]。

2.2纳入研究的一般特征最终共纳入6篇关于ACL和抗β2GPⅠ抗体阳性率的研究，没有发现LA阳性的研究，这些研究中都包含PBC患者，另外还有健康对照组、AIH及PSC中的一个或多个数据， 总体而言，共纳入PBC患者549例，健康对照组495名，AIH患者165例，PSC患者78例，纳入研究中PBC患者例数从14例到209例不等，女性多见，年龄53.7～58岁，具体分组及ACL和抗β2GPⅠ抗体的阳性情况详见表1。

表1 纳入研究的一般特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3ACL

2.3.1 PBC与健康对照组：纳入5篇文献[4,6-9]的异质性检验示P=0.009,I2=70%，采用随机效应模型进行分析，结果表明,PBC患者ACL阳性率明显高于健康对照组(32.4%vs2.8%)，差异有统计学意义(OR=12.06，95%CI: 3.61～40.26，P<0.0001)(见图1)。

2.3.2 PBC与AIH：PBC患者ACL阳性率明显低于AIH患者(20.8%vs43.6%)，差异有统计学意义(OR=0.43，95%CI: 0.26～0.71，P=0.0009)。研究之间的异质性检验差异无显著性(P=0.48，I2=0)(见图2)。

2.3.3 PBC与PSC：PBC与PSC患者ACL阳性率差异无统计学意义(29.7%vs19.2%，OR=1.91，95%CI: 0.98～3.71，P=0.06)。研究之间的异质性检验差异无显著性(P=0.44，I2=0)(见图3)。

图1 PBC患者与健康对照者血清中ACL的阳性率比较

图2 PBC与AIH患者血清中ACL的阳性率比较

图3 PBC与PSC患者血清中ACL的阳性率比较Fig 3 Comparison of the positive rate of ACL in serum between PBC patients and PSC patients

2.4抗β2GPⅠ抗体

2.4.1 PBC与健康对照组：PBC患者抗β2GPⅠ抗体阳性率明显高于健康对照组(35.9%vs0.61%)，差异有统计学意义(OR=59.67，95%CI: 21.23～167.72，P<0.0001)。研究之间的异质性检验差异无显著性(P=0.47，I2=0)(见图4)。

图4 PBC患者与健康对照组血清中抗β2GPⅠ抗体的阳性率比较Fig 4 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and healthy controls

2.4.2 PBC与AIH：PBC患者抗β2GPⅠ抗体阳性率明显低于AIH患者(28.1%vs52.7%)，差异有统计学意义(OR=0.48，95%CI: 0.32～0.73，P=0.0006)。研究之间的异质性检验提示P=0.12，I2=48%，异质性<50%可以接受(见图5)。

图5 PBC与AIH患者血清中抗β2GPⅠ抗体的阳性率比较Fig 5 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and AIH patients

2.4.3 PBC与PSC：PBC与PSC患者抗β2GPⅠ抗体阳性率差异无统计学意义(14.4%vs11.5%，OR=1.27，95%CI: 0.55～2.97,P=0.58)。研究之间的异质性检验差异无显著性(P=0.71，I2=0)(见图6)。

2.5发表偏倚各组漏斗资料图均表现为基本对称，绝大部分点均位于95%信区间内，表明文章无明显发表偏倚(见图7)。

图6 PBC与PSC患者血清中抗β2GPⅠ抗体的阳性率比较Fig 6 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and PSC patients

图7 抗磷脂抗体与PBC关联的漏斗图Fig 7 Antiphospholipid antibodies associated with PBC funnel figure

3 讨论

近年来，APL与慢性肝病的关系引起重视，但主要集中在病毒性肝病、酒精性肝病及肝硬化等方面[11]，APL与自身免疫性肝病(特别是PBC)的关系报道不多。目前PBC的病因及确切的发病机制仍不明确，血清学及组织学特征强烈提示该病与免疫系统功能紊乱有关，其血清中可出现多种抗体[12]。近年来研究[10]表明，除了AMA、抗GP120、抗SP100等与PBC密切相关的抗体外，PBC患者体内还可以检测到一些与其他自身免疫性疾病密切相关的抗体，其中就包括与抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome, APS)密切相关的APL，后者包括抗ACL抗体和抗β2GPⅠ抗体两种形式，PBC合并APS病例很少见，但有研究[12]表明，75%的PBC患者检测出APL阳性，并与肝脏炎症程度和预后相关，但没有APS的临床表现[13]。

本荟萃分析显示,PBC患者年龄53.7～58岁，女性多见。PBC患者抗ACL抗体和抗β2GPⅠ抗体阳性率分别为32.4%和35.9%，明显高于健康对照组，差异有统计学意义。与AIH、PSC患者的组间比较显示，PBC患者抗ACL抗体和抗β2GPⅠ抗体阳性率均低于AIH患者，PBC与PSC患者抗ACL抗体和抗β2GPⅠ抗体阳性率差异无统计学意义。抗ACL抗体和抗β2GPⅠ抗体有促进血栓形成的作用，有研究[13]表明，AIH患者APL阳性血栓性并发症发生趋势高于APL阴性患者，但是否作为致病性抗体参与PBC的病理过程，在国外学者中尚存在争议[14]。PBC患者APL阳性的临床意义有待进一步研究，有文献[4]指出，PBC患者APL阳性可能与胆管周围小血管病变有关，从而进一步导致了PBC的发病及门静脉高压，因此，APL阳性不仅仅是PBC的附带现象，同时可能参与了PBC的发病。

综上，APL在PBC中普遍存在，APL在PBC肝病发展进程中所起的作用尚不明确。本研究只纳入了6篇研究，大部分都是国外研究，中国人群PBC患者具有不同于其他人群的遗传易感性，可能由于环境因素和遗传易感性的不同导致不同国家人群中抗ACL抗体和抗β2GPⅠ抗体阳性率存在差异，APL在PBC中的表达及临床意义仍有待大规模、多中心的随机对照试验进一步证实。

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(责任编辑：王全楚)

Therelationshipbetweenantiphospholipidantibodiesandprimarybiliarycirrhosis:aMeta-analysis

ZHANG Huiai, ZHU Xingong

Department of Gastroenterology, Taixing People’s Hospital Affiliated to Yangzhou University, Yangzhou 225400, China

ObjectiveTo assess the relationship between antiphospholipid antibodies (APL) and primary biliary cirrhosis (PBC).MethodsStudies evaluating the relationship between PBC and APL [including anticardiolipin antibodies (ACL), anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody (anti-β2GPⅠ), lupus anticoagulant (LA) antibodies]were systematically searched in the PubMed， Medline Embase， CNKI and Wanfang Database.ResultsA total of 6 studies [(380 patients with PBC, 495 healthy controls, 165 patients with antoimmune hepatitis (AIH) and 78 patients with primary sclerosing cholangitis (PSC)] were included in the study on the prevalence of APL and showed that PBC were significantly associated with the presence of ACL and anti-β2GPⅠ, ACL and anti-β2GPⅠwere found more frequently in PBC compared with health controls (OR=12.06, 95%CI: 3.61-40.26;OR=38.46, 95%CI: 16.16-91.55); ACL and anti-β2GPⅠ prevalence were lower in PBC compared with AIH (OR=0.43, 95%CI: 0.26-0.71;OR=0.48, 95%CI: 0.32-0.73); there was no significance between PBC and PSC (OR=1.91, 95%CI: 0.98-3.71;OR=1.27, 95%CI: 0.55-2.97).ConclusionPBC is significantly associated with ACL and anti-β2GPⅠ positivity, the clinical relevence should be further studied.

Primary biliary cirrhosis; Antiphospholipid antibodies; Anticardiolipin antibodies; Anti-beta 2-glycoproteinⅠ antibody

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.012

张会爱，硕士，主治医师，研究方向：自身免疫性肝病。E-mail: zhanghuiai520@163.com

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1246-05

2016-12-27