硝酸甘油联合奥曲肽治疗肝硬化并上消化道出血疗效和安全性的Meta分析

陈影影，甄玲玲，丁 梅，费素娟

1．徐州医科大学，江苏 徐州 221000； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

硝酸甘油联合奥曲肽治疗肝硬化并上消化道出血疗效和安全性的Meta分析

陈影影1，甄玲玲1，丁 梅1，费素娟2

1．徐州医科大学，江苏 徐州 221000； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

目的系统评价硝酸甘油联合奥曲肽治疗肝硬化继发上消化道出血与单用奥曲肽治疗方法疗效差异。方法应用计算机检索电子数据库PubMed、SinoMed、CNKI、WanFang、VIP关于硝酸甘油联合奥曲肽与单用奥曲肽治疗肝硬化并上消化道出血疗效的随机对照试验(RCTs)，并对纳入文献进行Meta分析。结果共有11篇文献纳入研究，包括受试者947例(观察组481例，对照组466例)。Meta分析结果示：硝酸甘油联合奥曲肽治疗在总有效率、治愈率、显效时间、止血时间方面均优于单用奥曲肽治疗，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗后，观察组门静脉、脾静脉血流量低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)；在不良反应发生率方面，两组差异无统计学意义(P=0.71)。结论硝酸甘油联合奥曲肽治疗优于单用奥曲肽，且不良反应少，值得在临床上推广使用。

硝酸甘油；奥曲肽；肝硬化；上消化道出血；Meta分析

肝硬化合并上消化道出血是以门静脉压力增加为起始事件、继而发生一系列事件的终点事件[1]。相关研究[2]显示，门静脉压力(portal venous pressure, PVP)超过12 mmHg就有可能发生曲张静脉的破裂出血。相关调查[3]显示，静脉曲张的发病风险率每年增长7%，每年首次出血率达12%。目前，临床上治疗肝硬化继发上消化道出血常用的止血措施包括药物、物理压迫、内镜及外科手术[4]，但药物治疗仍为最重要的手段。近年来，许多临床工作者采用硝酸甘油联合奥曲肽的方案治疗肝硬化继发上消化道出血，取得了较好的临床效果。本研究采用系统评价方法，对国内外现有的随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)进行Meta分析，旨在为硝酸甘油未来更好地应用于上消化道出血的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1检索策略使用计算机检索以下电子数据库：PubMed、SinoMed、CNKI、WanFang、VIP。检索词：硝酸甘油(Nitroglycerin)、奥曲肽(Octreotide)、肝硬化(hepatic cirrhosis)、上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding)。检索时间：建库至2016年12月。

1.2文献纳入及排除标准纳入标准：(1)公开发表的全文文献；(2)纳入的研究均为RCTs；(3)纳入研究的患者符合肝硬化继发上消化道出血的临床诊断标准；(4)纳入研究均有观察组和对照组，观察组均使用硝酸甘油+奥曲肽，对照组单用奥曲肽治疗；(5)两组间有较好的均衡性和可比性；(6)有规范的疗效评价标准来判断结局指标。排除标准：(1)文献重复发表；(2)纳入研究不是RCTs；(3)研究对象不是肝硬化继发上消化道出血的确诊病例；(4)研究未设立对照组或观察组与对照组间均衡性及可比性差；(5)纳入研究所提供的结局指标无法转换或应用。

1.3数据提取及文献质量评估绘制纳入研究的基本特征表格，内容包括：作者、发表年份、观察组和对照组样本量、纳入患者的年龄范围、干预措施、结局指标。用Jadad量表[5]对纳入文献进行质量评价，包括研究的随机化、盲法、失访和退出，随机化为0～2分，盲法为0～2分，失访与退出为0～1分。1～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.4统计学分析采用Review Manager 5.3 统计软件进行Meta分析，首先检验相同类别间的研究是否具有异质性。若P≥0.1，I2≤50%，说明各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，则说明各研究间异质性较高，采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用OR作为分析统计量，连续性的计量资料采用加权均数差(MD)进行统计分析。所有统计指标均计算其95%CI。采用漏斗图评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献筛选情况及特征计算机检索相关文献179篇，通过阅读题目及摘要剔除重复的文献、综述类文章、护理体会、与本次分析无关的文章，初步筛选出22篇文献进行仔细阅读并按照文献纳入及排除标准进一步排出不符合要求的文献，最终确定11项RCTs[6-16]纳入此次Meta分析，共计947例肝硬化继发上消化道出血患者，其中观察组481例，对照组466例。采用Jadad量表对纳入的研究进行质量评价。纳入研究的基本情况和质量评价结果如表1所示，纳入研究的临床数据如表2所示。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

注：T：观察组；C：对照组；N+O：硝酸甘油+奥曲肽；O：奥曲肽；1：总有效率；2：治愈率；3：不良反应；4：显效时间；5:止血时间；6:治疗前门静脉血流量；7：治疗后门静脉血流量；8:治疗前脾静脉血流量；9：治疗后脾静脉血流量。

2.2Meta分析结果

2.2.1 总有效率：有9项研究[6, 8, 10-16]报道了总有效率，总有效率=总有效例数/总例数(总有效=显效+有效)。观察组总有效例数为376例，对照组总有效例数为361例。异质性检验结果显示，各研究之间无异质性(χ2=2.13，I2=0，P=0.98)，应用固定效应模型进行分析，OR=5.63，95%CI：3.52～8.98，对合并统计量进行统计检验得Z=7.24(P<0.00001)，表明硝酸甘油联合奥曲肽治疗能提高肝硬化并上消化道出血患者的有效率，与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.00001，见图1)。

2.2.2 治愈率：有3项研究[6-7, 9]报道了治愈率，治愈率=治愈例数/总例数。观察组治愈例数为139例，对照组治愈例数为139例。异质性检验结果显示，各研究之间无异质性(χ2=1.65，I2=0，P=0.44)，应用固定效应模型进行分析，OR=3.59，95%CI：1.88～6.86，对合并统计量进行统计检验得Z=3.86(P=0.0001)，表明硝酸甘油联合奥曲肽能提高肝硬化并上消化道出血的治愈率，与对照组相比，差异有统计学意义(P=0.0001，见图2)。

表2 纳入研究的临床数据(例数) Tab 2 Clinical data included in the study(n)

图1 治疗后两组总有效率的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of the total effective rate in two groups after treatment

图2 治疗后两组治愈率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the cure rate in two groups after treatment

2.2.3 显效时间：有4项研究[10-11, 14, 16]报道了显效时间，同质性检验存在异质性(I2=92%，P<0.00001)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，与对照组相比，观察组能明显减少显效时间，差异有统计学意义(MD=-4.75，95%CI:-6.00～-3.50，P<0.00001，见图3)。

图3 治疗后两组显效时间的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of the effective time in two groups after treatment

2.2.4 止血时间：有10项研究[7-16]报道了止血时间，同质性检验无异质性(I2=4%，P=0.40)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，与对照组相比，观察组能够明显缩短止血时间，差异有统计学意义(MD=-4.78，95%CI：-5.21～-4.35，P<0.00001，见图4)。

图4 治疗后两组止血时间的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of hemostatic time in two groups after treatment

2.2.5 两组治疗后门静脉血流量比较：有5项研究[7-11]报道了治疗后门静脉血流量指标，对治疗后门静脉血流量进行异质性检验(I2=0，P=0.90)，结果无异质性，选用固定效应模型进行分析，结果显示：治疗后，观察组门静脉血流量低于对照组，差异有统计学意义(MD=-40.63，95%CI：-70.80～-10.46，P=0.008，见图5)。

图5 治疗后两组门静脉血流量的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of portal venous blood flow in two groups after treatment

2.2.6 两组治疗后脾静脉血流量比较：有5项研究[7-11]报道了治疗后脾静脉血流量指标，对治疗后脾静脉血流量进行异质性检验(I2=0，P=0.71)，结果无异质性，选用固定效应模型进行分析，结果显示：治疗后，观察组脾静脉血流量低于对照组，差异有统计学意义(MD=-33.41，95%CI：-58.43～-8.39，P=0.009，见图6)。

图6 治疗后两组脾静脉血流量的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of splenic vein blood flow in two groups after treatment

2.2.7 不良反应发生率：有5项研究[6,10-11,15-16]报道了不良反应发生率，不良反应发生率=不良反应例数/总例数，观察组不良反应发生例数为17例，对照组不良反应发生例数为15例。异质性检验结果显示，各研究之间无异质性(χ2=0.65，I2=0，P=0.88)，应用固定效应模型进行分析，结果显示，两组差异无统计学意义(OR=1.15，95%CI：0.55～2.40，P=0.71，见图7)。

图7 治疗后两组不良反应的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of the adverse reaction in two groups after treatment

2.3发表偏倚分析从 Revman 5.3 软件生成的硝酸甘油联合奥曲肽治疗肝硬化继发上消化道出血有效率的漏斗图为基本对称的倒漏斗形状，提示本Meta分析纳入的文献发表偏倚较小，据此可以推测，随着纳入文献数量的增加，漏斗图将呈更为对称的漏斗形状(见图8)。

图8 硝酸甘油联合奥曲肽治疗肝硬化继发上消化道出血有效率漏斗图Fig 8 The funnel plot of Nitroglycerin combined with Dctreotide in treament of hepatic cirrhosis with upper gastrointestinal bleeding

3 讨论

肝硬化是一种由一种或多种病因引起的，以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病[17]。肝硬化失代偿期出现门静脉高压，导致侧支循环开放，其中以食管胃底静脉曲张最为常见，其中破裂出血是肝硬化门静脉高压最常见的并发症，因曲张的静脉管壁薄弱、缺乏弹性收缩，故止血困难，病死率高，如何快速有效地止血是肝硬化继发消化道出血治疗中的难题。硝酸甘油是一种硝酸酯类药物，具有松弛平滑肌的作用，舒张全身静脉和动脉，对舒张毛细血管后静脉(容量血管)比小动脉明显[18]。其可释放NO，激活鸟苷酸环化酶(GC)，促进血管平滑肌细胞内cGMP的生成，进一步激活蛋白激酶G引起细胞内钙离子浓度降低，使血管平滑肌松弛。硝酸甘油最常用于心血管疾病的治疗，近年来，临床工作者将硝酸甘油应用于消化道出血的治疗，取得了良好的效果。

通过对硝酸甘油联合奥曲肽治疗肝硬化并上消化道出血的RCTs的系统评价，我们得出硝酸甘油联合奥曲肽治疗肝硬化并上消化道出血的疗效优于单独使用奥曲肽，硝酸甘油与奥曲肽联合使用能明显缩短显效时间、止血时间，降低门静脉、脾静脉血流量。这为硝酸甘油更好地用于肝硬化继发上消化道出血的治疗提供了更高级别的依据。此次系统评价所纳入的研究虽然均为随机对照试验，但对随机化具体方案、盲法等情况描述不全，文献质量评价均为1分，文献质量较低，仍需要更多大样本、高质量的文献对研究结果加以论证。

[1] Bosch J, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC, et al. The management of portal hypertension: rational basis, available treatments and future options [J]. J Hepatol, 2008, 48 Suppl 1: S68-S92.

[2] Pariente D, Franchi-Abella S. Paediatric chronic liver diseases: how to investigate and follow up? Role of imaging in the diagnosis of fibrosis [J]. Pediatr Radiol, 2010, 40(6): 906-919.

[3] Garciatsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis [J]. N Engl J Med, 2010, 362(9): 823-832.

[4] 李梦培, 李静. 乙肝肝硬化的治疗进展[J]. 辽宁医学院学报, 2016, 37(3): 100-102.

Li MP, Li J. Progress in the treatment of HBV-related cirrhosis [J]. J Liaoning Medical University, 2016, 37(3): 100-102.

[5] Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? [J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12.

[6] 余建国. 奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化食道胃底静脉曲张破裂出血的疗效观察[J]. 现代消化及介入诊疗, 2012, 17(4): 235-236.

[7] 向志勇, 郑勇, 徐丽红, 等. 奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化静脉曲张出血的疗效分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2009, 25(3): 217-218.

Xiang ZY, Zheng Y, Xu LH, et al. The curative effect analysis of combining glycerol trinitrate and octreotide for the treatment of liver cirrhosis varicosis hemorrhage [J]. Chin J Clini Hepatol, 2009, 25(3): 217-218.

[8] 唐琳晓. 肝硬化并上消化出血治疗方法的探讨[J]. 中国实用医药, 2010, 5(30): 31-32.

Tang LX. Analysis treatment methods of liver cirrhosis with upper gastrointestinal hemorrhage [J]. China Prac Med, 2010, 5(30): 31-32.

[9] 宋巍, 朱可玉, 徐伟峰. 奥曲肽联合硝酸甘油与单用奥曲肽治疗食管胃底静脉曲张出血疗效对比分析[J]. 中医现代医生, 2009, 47(29): 53, 71.

[10] 毛华云. 醋酸奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化继发上消化道出血的临床效果观察[J]. 中国当代医药, 2015, 22(1): 106-108.

Mao HY. Clinical effect observation of octreotide acetate combined with nitroglycerin treating cirrhosis complicated with the upper gastrointestinal bleeding [J]. China Modern Medicine, 2015, 22(1): 106-108.

[11] 王雷, 李成安. 奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化继发上消化道出血的协同作用及其对门静脉血流量的影响[J].中国医师杂志, 2015, 17(9): 1413-1415.

[12] 谢小华, 刘平. 醋酸奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化继发上消化道出血的临床疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2014, 25(14): 3216.

[13] 陈素蓉. 醋酸奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化继发上消化道出血疗效分析[J]. 大家健康(下旬版), 2016, 10(24): 3.

Chen SR. Analysis of curative effect of digestive tract hemorrhage of octreotide acetate combined with nitroglycerin in the treatment of cirrhosis [J] . For all Health, 2016, 10(24): 3.

[14] 靖军. 醋酸奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化继发上消化道出血患者的效果探讨[J]. 中国民康医学, 2015, 27(16): 48-49.

[15] 韩金利, 才洪良, 刘宇红, 等. 醋酸奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化继发上消化道出血的临床疗效观察[J]. 航空航天医学杂志, 2015, 26(12): 1454-1455.

Han JL, Cai HL, Liu YH, et al. Clinical efficacy of octreotide acetate combined nitroglycerin treatment of cirrhosis secondary to gastrointestinal bleeding [J]. Journal of Aerospace Medicine, 2015, 26(12): 1454-1455.

[16] 鲁大林. 奥曲肽联合硝酸甘油治疗肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血[J]. 皖南医学院学报, 2014, 33(4): 352-353, 357.

[17] 葛均波, 徐永健. 内科学[M]. 8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013: 419-422.

[18] 曲建江, 艾力江.艾麦提. 硝酸甘油在急诊科的应用[J]. 中国实用医药, 2011, 6(8): 153-154.

(责任编辑：王全楚)

TheefficacyandsafetyofNitroglycerincombinedwithOctreotideinthetreatmentofhepaticcirrhosiswithuppergastrointestinalbleeding:aMeta-analysis

CHEN Yingying1, ZHEN Lingling1, DING Mei1, FEI Sujuan2

1.Xuzhou Medical University, Xuzhou 221000; 2.Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, China

ObjectiveTo systematically evaluate the effectiveness of Nitroglycerin combined with Octreotide in the treatment of hepatic cirrhosis with upper gastrointestinal bleeding.MethodsBy computer-based online of PubMed, SinoMed, CNKI, WanFang and VIP, randomized controlled trials (RCTs) of Nitroglycerin combined with Octreotide and single use of Octreotide in the treatment of hepatic cirrhosis with upper gastrointestinal bleeding were searched, and the literatures were analyzed by Meta-analysis.ResultsA total of 11 studies involved 947 participants were included (481 in the observation group, 466 in the control group). Meta-analysis showed that compared with the group of single administration of Octreotide, the total effective rate, the cure rate, the effectual time and the haemostatic time were superior in the observation group of Nitroglycerin combined with Octreotide (P<0.001). The blood flow of portal and splenic vein in the observation group was lower than that in the control group after treatment (P<0.01). There was no significant difference in adverse reaction rate between two groups (P=0.71).ConclusionNitroglycerin combined with Octreotide treatment is better than single treatment with Octrotide. And it has fewer adverse reactions. It is worthy of clinical use.

Nitroglycerin; Octreotide; Hepatic cirrhosis; Upper gastrointestinal bleeding; Meta-analysis

陈影影，在读硕士研究生，研究方向：消化系统疾病。E-mail: 1326931900@qq.com

费素娟，主任医师，教授，研究方向：消化道肿瘤的基础和临床研究。E-mail: feisj99@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.011

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1241-05

2017-01-10