熟地黄炮制工艺及质量标准的探讨

江云，张超

·炮制制剂·

熟地黄炮制工艺及质量标准的探讨

江云*1，张超2

目前以熟地黄为代表的中药，其炮制是否需要“九蒸九晒”，在行业内一直没有定论。纵观本草文献，熟地黄的炮制往往需要“反复蒸晒”，而现代工艺简化为“一步到位”，这两者之间能否等效？作为典型的“生泻熟补”中药，熟地黄炮制前后性状、功效差异较大，这种差异必定与炮制工艺息息相关，而熟地黄现行质量标准无法体现差异性。为此，本文整理历代本草著作，收载有关熟地黄炮制方法，对比现行质量标准及相关研究，探讨熟地黄炮制工艺改进的可行性以及其质量标准存在的问题，以期为建立更科学的炮制工艺和质量标准提供思考与借鉴。

熟地黄；炮制；九蒸九晒；质量标准

地黄应用历史悠久，是我国大宗药食两用的中药材之一。2016年由国家中医药管理局设立的“中药标准化项目”，正式将地黄列入“国家101种中药饮片重点品种标准化建设”任务。熟地黄作为地黄饮片的最重要的炮制品之一，《中国药典》2015年版共收载成方制剂1493种，其中含熟地黄成方制剂占比为9.24%，市场需求量大。有关其炮制工艺是否需要“九蒸九晒”，行业内未有定论；熟地黄质量标准能否真正体现炮制对地黄所产生的影响？是否需要建立更科学的熟地黄质量标准？本文从古代本草文献入手，结合现代文献研究及现行质量标准现状，探讨熟地黄炮制工艺的改进与质量标准的提升，以期为熟地黄饮片的标准化研究提供有意义的思考与借鉴。

1 熟地黄炮制方法源流考释

熟地黄为生地黄的炮制加工品。性甘，微温；具有补血滋阴，益精填髓的功效[1]。历代医家均将其称之为补血要药；熟黄一名始载于《本草图经》，但其炮制方法最早出现在南北朝时期雷敩的《雷公炮炙论》中[2]。整理历代医药本草、现行标准所收载熟地黄的炮制方法，发现古今炮制方法有以下规律：由最初的两次蒸晒发展到九蒸九晒，再从单一辅料（酒）的炮制演变至多种辅料（酒、砂仁、茯苓等）的反复蒸制，直到现行标准又简化为蒸制和酒炖，见图1、表1。

图1 熟地黄炮制历史演变图

1.1 宋代以前，熟地黄炮制方法“九蒸九晒”初步形成

熟地黄的炮制方法最早出现于《雷公炮炙论》[3]，采用蒸制法，其炮制方法为“采生地黄，去白皮，瓷埚上柳木甑蒸之，摊令气歇，拌酒再蒸，又出令干。”；从唐代开始，在传承原有炮制方法的基础上，慢慢开始形成了“九蒸九晒”的工艺：孙思邈的《备急千金要方》[4]云：“做熟干地黄法：采地黄，去须、叶及细根，捣绞取汁以渍肥者，着甑中，蒸之一时出，曝燥，更纳汁中又蒸，至汁尽止，曝干之。亦可直切蒸之半日，数以酒洒之，使周匝至夕出，曝干”；而后在《千金翼方》[5]中又加以改进：“斤数拣择一一准生法，浸讫，候好晴日便早蒸之，即曝于日中。夜置汁中，以物盖之，明朝又蒸。古法九遍止，今但看汁尽色黑，熟蒸三五遍亦得，每造皆须春秋二时，正月九月缘冷寒气方可宿浸，二月八月拌而蒸之，不可宿浸也。地黄汁经宿恐醋，不如日日捣取汁用。凡曝药，皆须以床架，上置薄罩等，以通风气。不然，日气微弱则地气止津也。于漆盘中曝最好。罩多汗又损汁。”其炮制过程要求反复蒸晒三、五遍，炮制终点为“色黑”。由文中所述“古法九遍止”可知，熟地黄反复蒸晒多次的方法在此之前即有。

1.2 宋代至清代，熟地黄炮制“九蒸九晒”的传承与发展

最早有熟地黄药名记载的是在苏颂的《本草图经》[6]中出现：“二月、八月采根，蒸三、二日令烂，暴干，谓之熟地黄”；寇宗奭的《本草衍义》[7]中记载：“蒸曝之法：以细碎者洗出，研取汁，将粗地黄蒸出曝干，投汁中，浸三二时，又曝，再蒸，如此再过为胜，亦不必多。”；宋代对熟地黄的炮制标准提出了进一步的要求，唐慎微的《证类本草》[8]中记载：“今干之法，取肥地黄三、二十斤净洗，更以拣去细根及根节瘦短者，亦得二、三十斤，捣绞取汁，投银、铜器中，下肥地黄浸漉令浃，饭上蒸三、四过，时时浸漉转蒸讫，又曝使汁尽。其地黄当光黑如漆，味甘如饴糖，须瓷器内收之，以其脂柔喜曝润也。”，逐步形成了以“黑如漆，味如饴”的为熟地黄的炮制终点的判定标准，并一直沿用至今；元代王好古的《汤液本草》[9]卷之三：“洒酒，蒸如乌金，假酒力则微温”，熟地黄作为本品正名始见于此，其后的本草著作大多沿用该书记载，以“熟地黄”为正名记载本品；明代朱棣的《普济方》[10]中记载熟地黄的炮制方法为“洒酒，九蒸九曝”；清代蒋居祉的《本草择要纲目》[11]中的寒性药品记载了熟地黄的炮制工艺：“生地黄择其沉实者，以陈酒煮小地黄汁，将地黄复入汁内，九蒸九晒，令其脂体柔润者是也”；清代吴仪洛的《成方切用》[12]中收载了熟地黄的炮制方法：“怀生地，水洗去砂土，柳木甑砂锅上蒸一日，晒干，再蒸再晒，九次为度”；清代郭佩兰在《本草汇》[13]记述了关于熟地黄“九蒸九晒”的原因：“因其禀北方纯阴之性而生，非太阳与烈火交炼，则不熟也”。

同时，在熟地黄的炮制工艺的演变当中又开始演变成“酒浸”、“酒炖”和“酒洗”等工艺。唐代王焘的《外台秘要》[14]中记载熟地黄的炮制方法为：“十斤切，酒二升渍三宿，出曝，还内酒中取尽曝干”；明代陈嘉谟的《本草蒙筌》[15]中记载：“酒润，蒸黑”，缪希雍的《炮炙大法》[16]记载生地黄的炮制方法：“好酒拌匀，置甆瓮内包固重，汤煑一昼夜”，张介宾的《景岳全书》[17]中收载了熟地的“酒洗”、“酒蒸”的炮制方法。

1.3 明代至清代，熟地黄炮制辅料的丰富及理论的形成

明代为熟地黄炮制方法和理论的形成、丰富与发展时期。李时珍在《本草纲目》[18]中对熟地黄的炮制有了不同的见解：“近时造法∶拣取沉水肥大者，以好酒入缩砂仁末在内，拌匀，柳木甑于瓦锅内蒸令气透，晾干。再以砂仁酒拌蒸晾。如此九蒸九晾乃止。盖地黄性泥，得砂仁之香而窜，合和五脏冲和之气，归宿丹田故也。”，此法将酒加入砂仁中共蒸制，后世多有沿袭和发展，目前有部分地方炮制规范仍采用砂仁酒制熟地黄的炮制方法；明代张介宾的《景岳全书》[17]中收载了熟地黄多辅料炮制方法“用茯苓四两打碎，砂仁二两，三味同入绢袋中，好酒三瓶煮干，去茯苓、砂仁”；明代李中梓的《本草征要》[19]第一卷∶“用砂锅、柳甑，衬以荷叶，将生地黄酒润，用缩砂仁粗末拌蒸，盖复极密。文武火蒸半日，取起，贮极干。如前又蒸九次，为度。另中心熟透，纯黑乃佳。”；清代赵学敏的《本草纲目拾遗》[20]中记载熟地黄的炮制方法为“砂仁、酒、姜三味，拌蒸九晒收”；清代张璐《本经逢源》[21]云：“制地黄法，择取原株重六七钱者，以好酒浸，入缩砂仁末拌，木甑瓦锅九蒸九晒，得太阳真火入剂，方始得力。盖地黄性泥，得砂仁之香窜，而通调五脏冲和之气，归宿丹田也”；严洁等的《得配本草》[22]曰：“痰多，姜汁炒。降火，童便煮。摄精，金樱子汁煮。补脾胃，炒炭存性”。总结前人熟地黄的临床应用经验：若需较长期服用，可按上法加砂仁炮制，使其补而不腻；但若治疗某些躁动症或出血症时，需用熟地黄的静、守，不应当加入带有行散躁动之类的药物进行炮制。笔者以为，前人对熟地黄的炮制方法及其功用关系的认识，值得我们学习与借鉴。

表1 熟地黄古代炮制方法历史沿革

注：“/”表示“无”。

从熟地黄炮制历史沿革可知，采用清蒸和酒制熟地黄应用历史最悠久，但无论哪种制法对熟地的炮制要求和标准基本上是一致的。在炮制过程方面,要求反复蒸晒，即“九蒸九晒”；在炮制终点方面，要求到达“色黑如漆，味甘如饴”。

2 熟地黄现代炮制方法及研究进展

总结古代熟地黄的炮制方法发现，多种炮制方法中以“九蒸九晒”居多。而“九蒸九晒”存在很大的缺陷，其工艺繁琐、生产周期长，污染机会多，能耗大，不利于中药饮片的规模化、规范化和标准化生产。为了提高生产效率，节约成本，现行标准与相关研究均对其炮制工艺进行简化。

2.1 熟地黄炮制方法的现行标准

熟地黄的现代炮制方法多沿用传统的清蒸法和酒炖法。《中国药典》2015年版[1]收载了清蒸法和酒炖法，《全国中药炮制规范》[23]收载了清蒸法、酒炖法或酒蒸法和砂仁酒制法。部分省市地方炮制规范除上述方法外还收载有砂仁陈皮酒制[25-27]、砂仁陈皮制[27]等。

表2 现行各地方标准及药典收载熟地黄炮制方法

注：“/”表示“无”。

2.2 熟地黄炮制方法的现代研究进展

为适应现代工业化大生产，熟地黄的炮制工艺正逐步改进。如李华坚等[34]采用高压蒸制法对熟地黄进行工艺研究，发现在0.12MPa高压下，蒸制7～8h，制成的熟地黄性状较佳，质量标准完全符合药典要求；杨荣英等[35]采用加压蒸制对熟地黄炮制工艺进行改良，结果均优于传统炮制工艺。这种采用高压蒸制法，具有生产周期短、燃料消耗少、节约时间、污染机会少、效率高等优点，主要是由于“热压”对药物穿透力强，受热快，饮片的“性状”可完全达到“黑如漆、甜如饴”的标准。

3 熟地黄质量标准现状

国家及各地方现行的熟地黄质量标准见表2，可知现行标准中仅《中国药典》2015年版对熟地黄有定量指标，要求毛蕊花糖苷含量不得少于0.02%，相较于生地黄质量控制的定量指标而言，少了梓醇的含量测定。现代文献研究表明[36-42]，环烯醚萜苷类是地黄的主要药效成分，然而毛蕊花糖苷、梓醇及益母草苷等环烯醚萜苷类物质在炮制成熟地黄的过程中存在不同程度的降解，有的甚至会消失。因此笔者认为《中国药典》有关熟地黄定量控制指标有待提升和完善，应加强炮制对地黄内在成分变化的研究，选择更能体现地黄炮制品“生熟异标”的药效物质成分作为定量指标。

4 思考

中药饮片既是中药制剂的原料，更是临床处方药品，辨证论治的诊疗体系与个性化的用药特点为中药炮制规范提出了更高的要求。饮片质量是中药炮制过程及整个产业链的核心，炮制规范是保证中药有效性、安全性的基础。炮制标准中收载的技术与方法不仅是基于实验室数据研究，更应当是有充分可靠的临床循证依据的、能够保证饮片安全有效的。此外，对于历代沿革经临床应用具有一定疗效的传统炮制工艺，避免未做深入研究探讨即轻易失传或沿用，应当基于现代多学科知识，从化学成分、药理作用、毒副作用及临床药效等多方面进行深入研究后，批判性继承发扬。虽然近年来熟地黄炮制工艺的研究取得了一定的进展，但是以安全性与有效性作为理论基础的工艺规范仍需进一步完善与提高。

中药具有“多成分、多途径、多靶点”的特点，若仅用单个成分或某几个成分来评价饮片质量，相对比较片面。目前有关熟地黄研究多侧重于极性较低的化学成分，而对大极性成分(如单糖、多糖)重视不够[43]。为了更全面反映熟地黄药效物质基础及其在加工炮制中的变化，需要将熟地黄中的极性较低化学成分(如毛蕊花糖苷)及糖类成分(单糖、寡糖和多糖)共同作为评价指标，建立能体现其“生熟异标”的品质评价方法，为地黄不同炮制品专属性质量控制方法研究提供科学依据。

[1] 国家药典委员会.中国药典（一部）[S].北京∶中国医药科技出版社,2015∶125-126.

[2] 张廷模,彭成.中华临床中药学（第2版）[M].北京∶人民卫生出版社,2015：1190-1195.

[3] 雷公著,尚志钧辑校.雷公炮炙论[M].芜湖∶皖南医学院科研科,1983∶29.

[4] 孙思邈.备急千金要方[M].北京∶人民卫生出版社,1955∶485.

[5] 孙思邈.千金翼方[M].北京∶人民卫生出版社,1955∶164.

[6] 苏颂编撰,尚志钧辑校.本草图经[M].合肥∶安徽科学技术出版社,1994∶80.

[7] 寇宗奭.本草衍义[M].上海∶商务印书馆,1937∶44.

[8] 唐慎微,尚志钧等点校.证类本草[M].北京∶华夏出版社,1993∶154.

[9]王好古.汤液本草[M].北京∶中医古籍出版社,1986∶948.

[10] 朱棣.普济方（第2册）[M].北京∶人民卫生出版社,1982∶56.

[11] 蒋居祉著,蒋介繁辑.本草择要纲目[M].上海∶上海科学技术出版社,1985∶8.

[12] 吴仪洛.成方切用[M].北京∶科学技术文献出版社,1996∶43.

[13] 郭佩兰.本草汇[M].北京∶中国中医药出版社,2015∶427.

[14] 王焘.外台秘要[M].太原∶山西科学技术出版社,2013∶448.

[15] 陈嘉谟.本草蒙筌[M].北京∶人民卫生出版社,1988∶34.

[16] 缪希雍.炮炙大法[M].北京∶人民卫生出版社,1956∶17.

[17] 张介宾著,赵立勋主校.景岳全书[M].北京∶人民卫生出版社,1991∶1531-1532.

[18] 李时珍.本草纲目[M].北京∶人民卫生出版社,1977∶1021.

[19] 李中梓.本草征要[M].北京∶中国中医药出版社,1999∶114.

[20] 赵学敏.本草纲目拾遗[M].北京∶人民卫生出版社,1963∶62.

[21] 张璐.本经逢原[M].上海∶上海图书集成印书局,光绪20∶95-96.

[22] 严洁,施雯,洪炜著,姜典华等校注.得配本草[M].北京∶中国中医药出版社,1997∶94.

[23] 中华人民共和国卫生部药政管理局.全国中药炮制规范[S].北京∶民卫生出版社, 1988∶47-48.

[24] 北京市药品监督管理局.北京市中药饮片炮制规范（2008年版）[S].北京∶化学工业出版社,2008∶45.

[25] 贵州省食品药品监督管理局.贵州省中药饮片炮制规范（2005年版）[S].贵阳∶贵州科技出版社,2005∶89.

[26] 河南省食品药品监督管理局.河南省中药饮片炮制规范（2005年版）[S].郑州∶河南人民出版社,2005∶76-77.

[27] 江西省食品药品监督管理局.江西省中药饮片炮制规范（2008年版）[S].上海∶上海科学技术出版社,2009∶66.

[28] 湖南省食品药品监督管理局.湖南省中药饮片炮制规范（2010年版）[S].长沙∶湖南科技出版社,2010∶31-32.

[29] 上海市食品药品监督管理局.上海市中药饮片炮制规范（2008年版）[S].上海∶上海科学技术出版社,2008∶77.

[30] 天津市食品药品监督管理局.天津市中药饮片炮制规范（2005年版）[S].天津∶天津食品药品监督管理局,2005∶36.

[31] 浙江省食品药品监督管理局.浙江省中药饮片炮制规范（2015年版）[S].北京∶中国医药科技出版社∶2015∶38.

[32] 重庆市卫生局.重庆市中药饮片炮制规范及标准（2006年版）[S].重庆∶重庆市卫生局.2006∶77.

[33] 广西壮族自治区食品药品监督管理局.广西壮族自治区中药饮片炮制规范（2007年版）[S].2007∶123-124.

[34] 李华坚,陈华师,马兴田.高压蒸制熟地黄工艺研究[C]. 贵阳∶中华中医药学会中药炮制分会2011年学术年会论文集,2011∶135-137.

[35] 杨荣英,陈健明,黄秀玉.黑豆蒸制首乌和酒制熟地黄的传统工艺与改进工艺比较研究[J].中国民族民间医药,2016,25(21)∶26-28.

[36] 尚伟庆,贺清辉,张建军.地黄炮制过程中毛蕊花糖苷变化的研究[J].新中医,2014,46(5)：209-211.

[37] Li S L，Song J Z，Qiao C F，et al. A novel strategy to rapidly explore potential chemical markers for the discrimination between raw and processed Radix Rehmanniae by UHPLC-TOFMS with multivariate statistical［J］.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2010,51(4)∶812-823.

[38] 杨雨.地黄炮制品成分分析的研究进展[J].药物分析杂志,2010,30(7)∶1332-1335.

[39] Liang Q D，Ma J，Ma Z C，et al. Chemical comparison of dried rehmannia root and prepared rehmannia root by UPLC-TOFMS and HPLC-ELSD with multivariate statistical analysis［J］．Acta Pharmaceutica Sinica B,2013,(31)∶55-64.

[40] 刘明,李更生,王慧森,等.地黄九蒸九晒炮制过程中益母草苷含量测定及其动态变化[J].中国药学杂志,2009,44(9)∶658-660.

[41] 张波泳,江振作,王跃飞等.UPLC/ELSI-Q-TOF MS法分析鲜地黄、生地黄、熟地黄的化学成分[J].中成药,2016,38(5)∶1104-1108.

[42] 高莉,彭晓明,霍仕霞,等.毛蕊花糖苷改善D-半乳糖致亚急性衰老小鼠脑损伤的作用[J].中草药,2014,45(1)∶81.

[43] 周丽,徐金娣,毛茜,等.地黄加工炮制研究新进展及展望[J].中药材,2016,39(5)∶1184-1190.

Discussion on the processing technology and quality standards of Rehmanniae Radix Praeparata

/JIANG Yun1, ZHANG Chao2// (1.Sichuan Neautus Traditional Chinese Herb Limited Company, Chengdu 611731, Sichuan; 2. Key Laboratory of Technology of Chinese Medicine Processing State Administration of TCM, Chengdu 611731, Sichuan)

The controversy exists about the preparation process of quot;nine times of steaming and nine times of dryingquot; of Reanniae Radix Praeparata, RRP), the representative of Chinese medicine. The herbal literatures suggest that RRP need “repeatedly steaming and drying”, while the modern processes have been simplified into one step of steaming. Are these processes equivalent？As a typical tonic medicine, the identifications and efficacy of RRP vary before and after processing, and these differences may be related to processing. However, the current quality standards can’t reflect the difference. Therefore, to provide an idea and reference to establish a more scientific processing and quality standard of RRP, this paper summarizes the herbal literatures and collects the relevant methods of the preparation of RRP, compares the current quality standards and related research, discusses the feasibility of improving the processing technology of RRP and the problems of its quality standard.

Rehmanniae Radix Praeparata (RRP); processing; nine times of steaming and nine times of drying; quality standard

R 283.6

A

1674-926X(2017)06-006-05

1.四川新荷花中药饮片股份有限公司 成都 611731；2.国家中医药管理局中药炮制技术重点研究室，成都 611731

江云，高级工程师，主要从事中药炮制和制剂研究Tel∶028-87518928 Email∶jiangyun133@163.com

2017-5-23

(责任编辑：傅舒)