基于胰岛-肠轴调节机制研究痛泻要方对肠易激综合征的作用机制

何文智，刘 静，陈美丽，邝高艳

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.长沙市中医院，湖南 长沙 410002)

基于胰岛-肠轴调节机制研究痛泻要方对肠易激综合征的作用机制

何文智1，刘 静1，陈美丽2，邝高艳1

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.长沙市中医院，湖南 长沙 410002)

目的通过观察痛泻要方对腹泻型肠易激综合征模型血清及结肠组织中胰高血糖素样肽-1(glucagon-like PeP-tide-1，GLP-1)、胃动素（Motilin，MTL)和生长抑素（Somatostatin，SS）含量的影响，研究胰岛-肠轴调节在腹泻型肠易激综合征中的机制及干预效果。方法将80只清洁级SD大鼠，随机分为正常空白对照组（A组），模型对照组（B组）、痛泻要方组（C组）、阳性药物对照组（D组），造模成功后分组干预，与阳性药物对照组比较，观察其对模型大鼠血清及结肠组织中GLP-1、SS及MTL的含量。结果与空白对照组比较，模型大鼠血清及结肠中GLP-1含量降低，SS及MTL含量明显增加(P＜0.05)；与模型对照组比较，痛泻要方组和西药斯巴敏组均能升高血清及结肠组织GLP-1的含量，降低SS及MTL含量(P＜0.05，P＜0.01)。结论痛泻要方可通过调节腹泻型肠易激综合征模型大鼠血清及结肠中GLP-1（升高）、MTL及SS含量（降低），调节胰岛-肠轴中的代谢物质，从而起到治疗作用。

肠易激综合征；胰岛-肠轴；痛泻药方；胰高血糖素样肽；胃动素；生长抑素

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是指是一组以腹痛、腹胀、不适、大便习惯改变及大便异常、黏液便为主要特征的胃肠道功能紊乱性疾患的症候群[1-2]。本病发病机制尚不明确，其病理生理学基础主要是胃肠动力和内脏感知异常[3-5]，而造成这些变化的机制是由多因素形成的，包括生理、情绪、认知及行为因素，尤其是现代社会情绪在其中扮演着更突出的影响作用。有学者提出脑-肠轴调节[6]功能失调以及影响该调节功能的肠道免疫系统的异常在近年研究中受到重视，脑-肠间相互作用日益被看做胃肠功能紊乱疾病的潜在病理机制。鉴于情绪、应激在IBS发病中扮演的重要角色，这与中医的肝失疏泄所致的泄泻不谋而合[7]，因此弄清IBS的发病机制，则为从客观上寻找中医肝主疏泄的证据提供了可能。近年来，研究者在胃肠道激素与肠-胰岛轴生理功能的研究中发现胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)具有调控 IBS的多种类似功能[8-10]。鉴于GLP-I与胰岛和胃肠道的紧密关系，可以提出理论假设：人体存在着“胰岛—肠轴”，而GLP-1作为一种胃肠激素，在其中扮演了关键的角色[11-12]。本病属于中医学的“泄泻”“腹痛”等范畴[13-14]，痛泻要方为中医经典方剂，具有调畅气机、泻肝补脾、祛湿止泻的作用，是临床治疗胃肠腹泻的名方，目前有一些学者对其作用机制进行了研究[15-18]。本课题通过对IBS大鼠行为学和血清及结肠血生化片的检测比较，探讨其治疗IBS的作用机制及优势。

1 实验动物与器材

1.1 实验动物

清洁级健康新生 SD大鼠100只，雌雄各半，体质量（10±2）g，年龄 8 d，由湖南中医药大学动物实验中心代购 [许可证编号：SCXK(湘)2015-0008]。动物及实验使用条件符合国家科学技术委员会的《实验动物管理条例》。饲养于湖南中医药大学动物实验室，湿度控制在40%～60%，温度在22～25 ℃，明暗比为 1∶1。

1.2 实验药物

痛泻要方由白术（炒）15 g，白芍（炒）10 g，陈皮（炒）7.5 g，防风5 g组成，由长沙市中医院中药房配制并统一煎煮包装成200 mL/袋，然后用水浴锅浓缩至1 g/mL。

斯巴敏片(奥替溴铵)，由美纳里尼制药工业联合股份有限公司生产，进口药品注册证号:H20030201。用法：碾碎，混悬于蒸馏水，每毫升含3.75 mg。

1.3 实验试剂

胰高血糖素样肽、胃动素和生长抑素试剂盒、EDTA-Na2抑肽酶、乙醚、0.5%醋酸，由长沙捷欣生物试剂有限公司提供。

1.4 实验仪器

恒温水浴箱（江苏，型号：HH-W4203）、低速离心机(长沙，型号：TD5A)、电子恒温不锈钢水浴锅(中国，上海南阳仪器有限公司，型号：HHS-2）、多功能生理记录仪 （美国 BIOPAC公司）、高速电动匀浆器、天平、GC-1500-γ放射免疫计算器、移液枪及枪头(10 μL、l 000 μL)、无菌注射器(1 mL、10 mL）（均由湖南中医药大学医学基础实验中心提供）。

2 实验方法

2.1 动物造模及分组方法

动物造模参考[19]，采用结肠慢性醋酸刺激法加夹尾刺激法造成肠道过敏的腹泻型肠易激综合征动物模型。采用石石蜡油润滑后的硬膜外导管（直径约1 mL，SD大鼠第10～21天予以灌肠刺激模型组大鼠给予 0.5%醋酸 0.2～0.5 mL 经导管插至距肛门处注入，建立内脏高敏感动物模型，采用经典的不同结直肠扩张压力下大鼠腹壁撤退反射评分评估内脏敏感性。对照组给予相同容量的生理盐水。

分组：总共100只清洁级SD大鼠，从出生后第8天开始，按随机数字表分成2组，空白对照组（A组）30只，造模组70只，造模成功后，两组分别按随机数字表抽取10只大鼠作模型评估，然后在造模成功的60只按随机数字表分为3组，即模型对照组（B组）、痛泻要方组（C组）、西药斯巴敏组（D组）。

2.2 干预方法

造模成功后，开始灌胃给药。痛泻要方按药理实验方法学计算给药剂量，以成人与大鼠用药剂量的体质量比计算。按每天成人用药等效剂量的10倍给药，给药量为 4 mL/100 g[40 g/（kg·d）]、对照药：（奥替溴铵）混浊液 4 mL/100 g[150 mg/（kg·d），浓度为3.75 mg/mL]空白对照组及模型对照组，以生理盐水按 4 mL/100 g[40 g/（kg·d)] 灌胃， 每日 2 次，共30 d。

2.3 观察指标及检测方法

2.3.1 大鼠排便情况 观察内大鼠排便的粪点数，统计时间点为：干预前1天、干预第7天，干预第30天，在笼内垫清洁滤纸，

2.3.2 血浆GLP-1、SS、MTL的含量测定 末次给药24 h后，采用即腹主动脉取血，每只鼠取2 mL，分别注入含 7.5%EDTA-Na2 30 μL 和抑肽酶 40 μL试管中混匀，离心血浆放-70℃冰箱保存。用放免法测定 （湖南中医药大学中心实验室完成）：动脉血2 mL，注入含 7.5%EDTA-Na2 30 μL 和抑肽酶 40 μL试管中混匀，离心血浆放-70℃冰箱保存，测前提取。按GLP-1、SS及MTL放免试剂盒操作说明书进行。仪器使用GC-1500-γ放射免疫计算器。结果以pg/mL表示。

2.3.3 结肠粘膜GLP-1、SS、MTL的含量测定 末次给药24 h后，取血后立即断头处死，取距肛门8 cm内的结肠段活组织后，吸去血迹，称重（30～70 mg），尽快加入生理盐水1 mL碾磨，制成匀浆，4℃ 3 000 rPm离心15 min，取上清，-20℃冰箱保存，测前提取。用放免法测定（湖南中医药大学中心实验室完成）：动脉血 2 mL，注入含 7.5%EDTA-Na2 30 μL和抑肽酶 40 μL试管中混匀，离心血浆放-70℃冰箱保存，测前提取。按GLP-1、SS及MTL放免试剂盒操作说明书进行。仪器使用GC-1500-γ放射免疫计算器。结果以pg/mL表示。2.4 统计学方法

3 结果

3.1 各组大鼠排便情况

治疗前1天，模型组的粪点数与空白对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），表明各组大鼠排便次数明显增多。在治疗第7天时，痛泻要方组、西药斯巴敏组、模型对照组的粪点数与空白对照组相比仍有显著差异（P＜0.05），表明腹泻情况未明显改善。治疗第30天时，痛泻要方组及西药斯巴敏组的粪点数与模型对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），与空白对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 各组大鼠排便情况的影响 （±s，点数）

表1 各组大鼠排便情况的影响 （±s，点数）

注：与空白组比较，*P＜0.05；与模型组比较，#P＜0.05。

组别空白对照组模型对照组痛泻要方组西药斯巴敏组n 20 20 20 20 F P治疗前1天3.54±0.72 6.58±1.42*6.62±1.35*6.59±1.60*4.62 0.034治疗第7天3.46±0.57 6.32±1.69*5.62±1.07*5.16±0.92*4.18 0.004治疗第30天3.36±0.84 6.51±0.56*3.51±0.56#3.42±0.53#4.04 0.041

3.2 用药后血清GLP-1、MTL及SS的改变

用药后，与空白对照组相比，模型对照组大鼠血浆中GLP-1含量降低，SS、MTL含量升高，其差异具有统计学意义(P＜0.05)。与模型对照组相比，痛泻要方组和西药斯巴敏组GLP-1含量升高，SS、MTL含量降低，其差异有统计学意义 (P＜0.05，P＜0.01)，表明西药斯巴敏组和痛泻要方均能使模型大鼠肠道敏感性下降。详见表2。

表2 用药后血清 GLP-1、MTL 及 SS 的改变 （±s，pg/mL）

表2 用药后血清 GLP-1、MTL 及 SS 的改变 （±s，pg/mL）

注：与空白组比较，*P＜0.05；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

组别空白对照组模型对照组痛泻要方组西药斯巴敏组n 20 20 20 20 F P GLP-1 62.34±15.03 40.92±3.77*59.67±16.42*#60.63±12.86*##5.38 0.047 SS 48.02±20.56 89.62±21.37*56.42±20.18*#53.67±19.76*##3.26 0.000 MTL 241.35±50.76 375.94±51.58*252.46±50.62*#249.69±50.37##3.19 0.042

3.3 用药后结肠组织中GLP-1、MTL及SS的改变

用药后，与空白对照组相比，模型对照组大鼠结肠组织中 GLP-1含量降低，SS、MTL含量均升高，其差异有统计学意义(P＜0.05)，其机制可能是模型组大鼠结肠组织中肠道激素水平平衡被打破所至。与模型对照组相比，痛泻要方组和西药斯巴敏组GLP-1含量升高，SS、MTL含量均降低，其差异具有统计学意义(P＜0.05)，表明西药斯巴敏组和痛泻要方均能使模型大鼠肠道敏感性下降。详见表3。

表3 用药后结肠组织中GLP-1、MTL及SS的改变 （±s，pg/mL）

表3 用药后结肠组织中GLP-1、MTL及SS的改变 （±s，pg/mL）

注：与空白组比较，*P＜0.05；与模型组比较，#P＜0.05。

组别空白对照组模型对照组痛泻要方组西药斯巴敏组n 20 20 20 20 SS 25.18±10.32 50.47±11.58*34.19±10.81*#33.17±10.69*#MTL 13.49±5.52 49.78±9.16*20.51±3.85*#19.72±4.69*#F P GLP-1 24.62±8.21 17.87±1.68*23.55±6.91*#24.13±5.86#4.96 0.046 3.74 0.007 3.81 0.102

4 讨论

IBS是临床多发病，约占人群总数的15%，消化疾病门诊的1/3-1/2，临床以腹泻型最为多见[20]。IBS的病理生理学基础主要是胃肠动力和内脏感知异常[21-22]，而造成这些变化的机制是由多因素形成的，包括生理、情绪、认知及行为因素，尤其是现代社会情绪在其中扮演着更突出的影响作用。鉴于情绪、应激在IBS发病中扮演的重要角色，这与中医学的肝失疏泄所致的泄泻不谋而合，因此弄清IBS的发病机理，则为从客观上寻找中医肝主疏泄的证据提供了可能[23-24]。

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like PePtide-1，GLP-1)是具有调控IBS的多种类似功能发的一类物质，有人把它喻为“厌食因子”[25-28]。GLP-1可抑制胃肠分泌和动力，延迟胃排空。有研究显示，在迷走神经传人阻滞后，GLP-1对胃动力的抑制作用仍然持续，此种抑制作用是在中枢系统内通过与受体的直接作用而产生的。中枢的促肾上腺皮质激素释放因子和外周交感神经传导途径至少部分参与了中枢GLP-1介导的胃排空延迟[29]。胃动素（Motilin，MTL)是公认的作用于胃肠道的胃肠激素。生长抑素（Somatostatin，SS）是人体中分布最广的抑制性激素，对胃肠有普遍的抑制作用，抑制多种激素的分泌，抑制胃肠运动和胆囊收缩。在IBS中SS升高，为SS尚不能抑制其它因素引起的结肠分泌活跃及运动增强等症状。

IBS属于中医学“泄泻”病证，治疗多从调和肝脾入手，痛泻要方、四逆散及半夏泻心汤是治疗常用方剂[30-32]。IBS与脑-肠轴及胃肠激素有密切的关系，而GLP-1作为胃肠激素家族的一员，在生理上已证实它与胰岛素分泌、胃肠蠕动等胃肠功能密切相关，那么在病理上GLP-1与胃肠功能性疾病IBS肯定存在着一定的关联度。痛泻要方出自《景岳全书》，陈皮、白术、白芍、防风四味药物组成，方中炒白术健脾燥湿和中，白芍养血柔肝、缓急止痛，陈皮和中化湿、理气醒脾，防风散肝舒脾，诸药合用，泻肝补脾、调和气机，故痛泻可止。痛泻要方中的白芍：有效成分主要是白芍总甙具有明显的抗炎和抑制副交感神经的兴奋性而解痉作用；陈皮能明显拮抗组胺或乙酰胆碱引起的肠道痉挛；白术能促进小鼠的胃肠推进运动作用；防风具有较好的镇痛镇静作用；痛泻要方作为一种临床已被证实的治疗IBS的中药复方，则它对GLP-1等胃肠激素的调节也存在某种作用[33-36]。

本方案提出胰岛-肠轴调节的假说，是在前期研究及文献的基础上提出[37-41]，本实验初步结果显示痛泻要方对IBS有可明显改善稀便情况，可明显升高血清及结肠中GLP-1含量，降低SS及MTL的含量，其作用机制可能是与其控制血清及结肠中GLP-1、SS及MTL有关，通过调节胰岛-肠轴中的代谢物质，从而起到治疗作用，但IBS真正的发病机制及中医药干预的作用机制有待进一步研究。

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（本文编辑 匡静之）

Mechanism of Tongxie Yaofang Decoction on Irritable Bowel Syndrome Based on Islet-Intestinal Axis

HE Wenzhi1,LIU Jing1,CHEN Meili2,KUANG Gaoyan1
（1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Changsha Hospital of Traditional Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410002,China）

ObjectiveTo study on the mechanism and intervention effect of islet-intestinal axis regulation in diarrhea predominant irritable bowel syndrome through observing the effect of Tongxieyaofang decoction on glucagon like peptide-1(GLP-1),motilin (MTL)and somatostatin (SS)in diarrhea predominant irritable bowel syndrome model.Methods80 SD rats were randomly divided into blank control group(group A),model group(group B),Tongxie Yaofang group(group C),positive control group (group D).After succesfully building models,the contents of GLP-1,SS and MTL in serum and colon of model rats was determined.ResultsCompared with the group A,GLP-1 decreased,SS and MTL levels significantly increased in model group (P＜0.05).Compared with group B,GLP-1 increased,SS and MTL levels decreased in serum and colon in group C and group D(P＜0.05).ConclusionTongxie Yaofang decoction could regulate the content of serum GLP-1(higher),MTL and SS(lower)in the serum of model rats with diarrhea Predominant irritable bowel syndrome.Its mechanism of its action may be through regulating the metabolism of the pancreatic islet-intestinal axis,and thus play a therapeutic role.

irritable bowel syndrome;islet-intestinal axis;Tongxie Yaofang decoction;glucagon-like peptide;motilin;somatostatin

R285.5；R574.4

A

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.11.009

本文引用：何文智，刘 静，陈美丽，邝高艳.基于胰岛-肠轴调节机制研究痛泻要方对肠易激综合征的作用机制[J].湖南中医药大学学报，2017，37（11）：1204-1208.

2016-07-27

湖南省教育厅资助项目（09C733,11C0956），湖南省科技厅资助项目(2013FJ3057)。

何文智，男，副教授，硕士研究生导师，主要从事中西医结合消化系疾病的研究，E-mail:173489628@qq.com。