右美托咪定对胸科手术患者氧合及氧化应激反应的影响

卞清明 许仄平 王丽君 高 蓉 顾连兵

江苏省肿瘤医院麻醉科 江苏南京 210009

右美托咪定对胸科手术患者氧合及氧化应激反应的影响

卞清明 许仄平 王丽君 高 蓉 顾连兵

江苏省肿瘤医院麻醉科 江苏南京 210009

①目的 观察右美托咪定对胸腔镜肺癌根治术单肺通气患者氧合、氧化应激反应的影响。②方法 选择ASAI～II级择期行胸腔镜下右肺癌根治术，年龄40～64岁，体质量指数(BMI)20～25的患者40例。采用随机数字表法，将所有患者随机均分为对照组和右美托咪定组。右美托咪定组于麻醉诱导前10分钟静脉泵注右美托咪定负荷量0.5 μg/kg(10分钟泵注完毕)，随后以0.6 μg/kg/h的速度持续泵注至手术结束；对照组以等容量生理盐水持续静脉泵注。对照组和右美托咪定组于双肺通气及单肺通气期间均采用潮气量9mL/kg，FiO2100%, 吸:呼比为1:2，调整呼吸频率使PETCO2维持在35～45mmHg。观察指标：监测并记录各组麻醉诱导前(T0)、单肺通气前即刻(T1)、单肺通气0.5小时(T2)、单肺通气1小时 (T3)、单肺通气2小时 (T4)、恢复双肺通气15分钟 (T5) 各时间点气道峰压(airway peak pressure,PPeak)、气道平台压(airway plateau pressure, PPlat)、肺动态顺应性(dynamic compliance, Cdyn)、气道阻力(airway resistance, Raw)。各组于各时间点行血气分析，并计算氧合指数(OI)。各组均于麻醉诱导前(T0)、单肺通气前即刻(T1)、单肺通气1小时 (T3)，单肺通气2小时 (T4) ，术后2小时 (T6)、术后24小时 (T7) 测定血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量。③结果 与T1时间点相比较，两组患者于单肺通气各时间点(T2～T4)PPeak、PPlat、Raw均显著升高，Cdyn显著降低(P<0.01)；与对照组比较，右美托咪定组患者于T2～T4时间点Raw显著降低(P<0.01)。与对照组相比较，右美托咪定组PaO2、OI于T5时间点均显著升高(P<0.05)。与对照组相比较，右美托咪定组患者于T3～T4、T6～T7时间点MDA水平显著降低(P<0.05或P<0.01)；右美托咪定组患者于T4、T6～T7时间点SOD水平显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)。④结论 胸腔镜肺癌根治术中应用右美托咪定能显著减轻单肺通气引起的氧化应激反应，并改善恢复双肺通气后机体氧合状态。

右美托咪定 单肺通气 氧合 氧化应激

单肺通气技术的优点在于能为手术者提供安静的术野，保证良好的两肺分隔，防止患侧肺分泌物、血液流入健侧肺。单肺通气导致的低氧血症备受麻醉医师重视。为了缓解低氧血症，保证各脏器和组织氧供，临床上多数麻醉医师通常会采用增加潮气量、提高吸入氧浓度(甚至纯氧吸入)等常规的通气模式来缓解患者的低氧合状态。但单肺通气期间高潮气量通气、高气道压、高浓度氧吸入本身就是患者术后急性肺损伤的重要因素。单肺通气导致急性肺损伤近年来已被国内外多项研究证实[1～3]。右美托咪定作为一种新型的高选择性α2受体激动剂，近年来大量研究表明[4～6]其对多种脏器具有明显的保护作用，它的抗炎和肺保护作用及机制亦备受关注。笔者在前期的动物实验中也发现右美托咪定能够通过下调TLR4/NF-κB p65信号传导通路，有效地抑制单肺通气导致的炎症与氧化应激反应，减轻肺组织损伤[7]。本研究旨在观察右美托咪定对胸腔镜下肺癌根治术的患者氧合、氧化应激反应的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 本试验获江苏省肿瘤医院伦理委员会批准，试验前均向患者及家属告知该试验的相关内容以及可能存在的风险，所有患者均已签署书面知情同意书。选择美国麻醉医师协会(ASA)I～II级择期行胸腔镜下右肺癌根治术的患者47例，男女不限，年龄40～64岁，体质量指数(BMI)20～25，术前肺功能检查正常，采用随机数字表法，将所有患者随机均分为对照组和右美托咪定组，每组20例。排除标准：术前严重高血压及心功能不全病史；肝、肾功能不全；有神经及精神系统疾病；术前放化疗；术前心电图提示心动过缓、房室传导阻滞；哮喘、肺气肿病史，术前2周内有急性上呼吸道感染；术前有严重免疫、内分泌疾病史；术中SpO2≤90%或者 PaO2≤60mmHg；术中出现严重低血压需反复使用血管活性药物者；术中改变手术方式(由胸腔镜中转为开胸手术)；单肺通气时间超过4小时；对右美托咪定过敏者。

1.2麻醉方法 所有患者均施行全凭静脉麻醉，入室前0.5小时肌肉注射苯巴比妥0.1mg，阿托品0.5mg。入室后常规监测心电图、脉搏氧饱和度，并于局麻下行桡动脉穿刺置管持续监测有创血压,右颈内静脉穿刺置管。右美托咪定组于麻醉诱导前10分钟静脉泵注右美托咪定负荷量0.5μg/kg(10分钟泵注完毕)，随后以0.6μg/kg/h的速度持续泵注至手术结束；对照组以等容量生理盐水持续静脉泵注。右美托咪定负荷量0.5μg/kg泵注完毕后即开始麻醉诱导，依次为咪唑安定0.06～0.08 mg/kg、丙泊酚1～1.5 mg/kg、芬太尼3～4μg/kg、顺式阿曲库铵0.2～0.25 mg/kg；诱导后行左侧双腔支气管插管(女Fr35；男Fr37或 Fr39)，纤维支气管镜确认导管位置正确。气管内插管术后控制呼吸，两组患者于双肺通气及单肺通气期间均采用：潮气量9 mL/kg，FiO2100%，吸:呼比为1:2，调整呼吸频率使PETCO2维持在35～45 mmHg。切皮前静脉注射芬太尼3μg/kg，麻醉维持采用持续静脉泵入雷米芬太尼(0.15 ～0.3μg/kg/min)、丙泊酚(4～8 mg/kg/h)和顺式阿曲库铵(0.15～0.2 mg/kg/h)维持麻醉深度，手术结束前酌情静脉注射芬太尼。术中采用Narcotrend麻醉/脑电意识监测系统监测麻醉深度(维持于D2～E1水平)。术中如SpO2下降低于90%，则采用术侧肺CPAP，如SpO2仍上升不佳，则行间断双肺通气，该病例亦剔除出组。术中维持血压波动不超过基础值的±20%，如出现血压降低超过基础值的20%时酌情应用麻黄碱或去氧肾上腺素提升血压，如反复使用血管活性药效果不佳或长时间有创动脉收缩压≤80mmHg，则该病例剔除出组。手术结束后所有患者带气管导管入胸外科ICU苏醒，患者ICU机械通气参数：潮气量(VT)6～8mL/kg，呼吸末正压通气(PEEP)=5cmH2O, FiO2=0.5,呼吸频率(RR)12～15次/min，呼吸比(I:E)=1:2，待患者清醒，符合拔管指征时即拔除气管导管。术后镇痛配方为地佐辛联合曲马多或氟比洛芬酯。

1.3观察指标 ①记录两组患者的一般资料(性别、年龄、身高、体质量、BMI、ASA分级)；手术时间、单肺通气时间；术中输晶体和胶体液量。②采用Datex-Ohmeda S/5监测仪监测呼吸力学参数，记录两组患者术中各时间点(PETCO2)、气道峰压(PPeak)、气道平台压(PPlat)、肺动态顺应性(Cdyn)、气道阻力(Raw)。③两组患者均于麻醉诱导前(T0)、单肺通气前即刻(T1)、单肺通气0.5小时 (T2)、单肺通气1小时 (T3)、单肺通气2小时 (T4)、恢复双肺通气15分钟(T5) 经右侧桡动脉抽动脉血1mL行血气分析，并依据结果计算氧合指数(OI)。④两组患者均于麻醉诱导前(T0)、单肺通气前即刻(T1)、单肺通气1小时(T3)，单肺通气2小时(T4) ，术后2小时 (T6)、术后24小时 (T7) 经右颈内静脉抽血3.5mL置于促凝管中，2000转离心10分钟后取上清于-80℃超低温冰箱保存。分别采用硫代巴比妥酸(TBA)法、羟胺法检测各组血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量(严格按照各试剂盒说明书操作)。

2 结果

2.1一般资料 最初共有47例患者纳入实验，但对照组有4例患者剔除出组(1例术中中转开放手术，1例单肺通气时间超过4小时，1例术中血流动力学不稳定，1例单肺通气时SpO2低于90%)；右美托咪定组有3例患者剔除出组(1例术中中转开放手术，1例单肺通气时间超过4小时，1例术中血流动力学不稳定), 最终有40例患者入组，每组20例。

两组患者的一般资料(性别、年龄、身高、体质量、BMI、ASA分级)；手术时间、单肺通气时间；术中输晶体和胶体液量均无统计学意义;两组患者术中各时间点(T1～T5)Narcotrend 指数(NTI)比较亦无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组患者术中各时间点PPeak、PPlat、Cdyn、Raw的比较 两组患者单肺通气期间PPeak≥ 30cmH2O的例数分别为对照组5例、右美托咪定组2例，其中对照组有1例患者单肺通气 1小时PPeak≥ 35cmH2O，经吸痰，减小潮气量后PPeak有所下降。与T1时间点相比较，两组患者于单肺通气各时间点(T2～T4)PPeak、PPlat、Raw均显著升高，Cdyn显著降低(P<0.01)。与对照组相比较，右美托咪定组患者于T2～T5时间点Cdyn均增加趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)； 右美托咪定组患者于T2～T4时间点Raw显著降低(P<0.01)，见表1。

2.3两组患者各时间点PaO2、PaCO2、OI的比较 与T1时间点相比较，两组患者于T2～T4时间点PaO2、OI均显著降低(P<0.01)。与对照组比较，右美托咪定组PaO2、OI于T5时间点显著升高(P<0.05)；两组患者PaCO2于各时间点差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.4两组患者各时间点血清MDA、SOD含量变化的比较 与T0时间点相比较，对照组患者于T3～T4、T6时间点MDA水平显著升高(P<0.05或P<0.01)，右美托咪定组患者于T3～T4时间点MDA水平显著升高(P<0.01)。值得注意的是右美托咪定组患者T7时间点MDA水平显著低于T0时间点(P<0.01)；两组患者T3～T4、T6～T7时间点SOD水平均较T0时间点显著降低(P<0.01)。

与对照组相比较， 右美托咪定组患者于T3～T4、T6～T7时间点MDA水平显著降低(P<0.05或P<0.01)；右美托咪定组患者于T4、T6～T7时间点SOD水平显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)，见表3。

表1 两组患者术中各时间点PPeak、PPlat、Cdyn、Raw的比较

注：与对照组相比较，*P<0.01；与T1相比较，△P<0.01

表2 两组患者各时间点PaO2、PaCO2、OI的比较

注：与对照组相比较，*P<0.05；与T1相比较，△P<0.01

表3 两组患者各时间点MDA、SOD含量变化的比较

注：与对照组相比较，*P<0.05，△P<0.01；与T0组相比较，□P<0.01

3 讨论

单肺通气是胸腔镜下肺癌根治术常规采用的通气方式，其满意的手术视野，良好的两肺分隔，保证了胸腔镜手术的顺利进行。但由于其作为一种非生理性的通气方式，因肺泡萎陷，通气血流比例失调，肺内分流所造成的低氧血症很常见。同时，单肺通气还可能通过低氧、非通气侧肺的萎陷伤、缺血再灌注损伤以及通气侧肺的过度膨胀与牵张、吸入高浓度氧等多种机制促使大量氧自由基和炎性因子释放，加之手术操作对肺组织的刺激，因而诱发机体氧化应激和肺部炎症反应，进一步损伤肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，诱发肺损伤甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，从而有可能造成严重的术后肺部并发症。

MDA是细胞膜上多不饱和脂肪酸受活性氧簇(ROS)攻击发生脂质过氧化的最终产物之一，其水平能间接反映机体氧化应激反应的强度。SOD则是机体内最强的ROS清除剂，其水平高低与机体氧化应激反应严重与否以及肺损伤的程度密切相关。因此本研究选择这两个指标进行观察，结果笔者发现：在胸腔镜下肺癌根治术中，随着单肺通气时间的延长，MDA水平逐渐升高，SOD水平则逐渐降低，提示胸科手术采用单肺通气可诱发机体氧化应激反应。前期的动物实验发现，兔在常规通气模式下单肺通气3小时后,不仅肺组织的湿干重比明显增加，而且组织病理学亦发现肺组织的损伤性改变[7]。笔者的临床研究及动物实验的结果均表明：长时间单肺通气可以诱发机体严重的炎症与氧化应激反应乃至肺损伤。

右美托咪定作为新型的高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有明确的镇静、镇痛、抗交感、利尿、止涎及抗寒战作用，已被广泛应用于ICU镇静、临床麻醉、术后镇痛、门诊手术以及介入治疗。近年来右美托咪定的抗炎和肺保护作用成为研究的热点，在内毒素休克致肺损伤、呼吸机相关性肺损伤、肾及肠缺血再灌注致肺损伤等多种肺损伤模型中均显示其确切的肺保护作用[5～9]。有研究表明在胸科手术单肺通气期间，右美托咪定能提高氧合、减少肺内分流，增强缺氧性肺血管收缩效应，同时还能减轻炎症反应[10，11]。结合之前预实验的结果并根据中华医学会麻醉学分会右美托咪定临床应用指导意见(2013)[12]推荐的全麻诱导期右美托咪定剂量为0.5～1.0μg/kg，维持期采用0.2～0.7μg/kg/h。本研究中，笔者选择右美托咪定负荷量0.5μg/kg，维持剂量0.6μg/kg/h持续泵注，结果发现右美托咪定不仅能增加恢复双肺通气后机体的氧合，而且还能显著降低血清MDA的含量，增加SOD的活性，具有良好的抗氧化应激作用。虽然本研究未观察到右美托咪定的降低PPeak、PPlat，增加Cdyn等改善呼吸力学的作用，但却发现其能显著降低单肺通气期间的Raw，笔者推测可能与其能抑制阿片类药物所致的支气管收缩有关[13]，但其降低Raw效果的确切性及作用机制尚需进一步验证。

综上所述，胸腔镜下肺癌根治术中应用右美托咪定能显著减轻单肺通气引起的氧化应激反应，并明显改善机体氧合。

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(2017-06-07 收稿)(王一伊 编辑)

Effectsofdexmedetomidineonoxygenationandoxidativestressinpatientsundergoingthoracicsurgery

BIANQingming,XUZeping,WANGLijun,etal

(DepartmentofAnesthesiology,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

ObjectiveTo observe the effects of dexmedetomidine on oxygenation, oxidative stress in patients with lung cancer undergoing thoracic surgery.MethodsForty ASA I or II patients aged 40～64 yr, BMI 20～25 scheduled for thoracoscopic lobectomy were randomly divided into 2 groups (n=20 each): controll group and dexmedetomidine group. In dexmedetomidine group, dexmedetomidine were given intravenously at 0.5g/kg over 10 minutes before anesthesia induction, followed by intravenous infusion at the rate of 0.6μg/kg·h. Equal volumes of normal saline were given in controll group. In controll group and dexmedetomidine group, during both TLV and OLV, patients

the ventilation protocol consisting of VT of 9mL/kg, Zero PEEP, FiO2=1.0, inspiration to expiration ratio (I:E) of 1:2, respiratory rate was adjusted to maintain PETCO2between 35 and 45 mmHg. Observation indexes: PPeak, PPlat, Cdyn, Raw in all groups were monitored and recorded at baseline(T0), at the time just before OLV(T1), at 0.5h after OLV(T2), at 1h after OLV(T3), at 2h after OLV(T4) and 15min after the restoration of TLV(T5). Arterial blood samples in all groups were collected at T0～T5time points for blood gases analyse and oxygenation index was calculated. The concentration of serum MDA and SOD were measured at the time points of T0, T1, T3, T4, 2 hours after operation (T6) and 24 hours after operation (T7).ResultsCompared with T1, PPeak, PPlat, Raw at T2～T4time points in all groups were significantly increased, while Cdyn were obviously decreased (P<0.01). Compared with controll group, Raw at T2～T4time points in dexmedetomidine group was significantly decreased (P<0.01). PaO2at T5in dexmedetomidine group was singnificantly higher than that in controll group (P<0.05). Compared with controll group, OI at T5in dexmedetomidine group was also significantly increased (P<0.05).Compared with controll group, the concentration of MDA at T3～T4, T6～T7in dexmedetomidine group was significantly decreased (P<0.05 orP<0.01), while the level of SOD at T4, T6～T7in dexmedetomidine group was significantly higher than that of in controll group (P<0.05 orP<0.01).ConclusionDexmedetomidine could effectively suppress oxidative stress response and improve oxygenation in patients undergoing thoracoscopic lobectomy.

Dexmedetomidine.One lung ventilation.Oxygenation.Oxidative stress

R 614.2

A

2095-2694(2017)06-447-06

卞清明(1972-)，男，博士，副主任医师。研究方向：临床麻醉与脏器保护研究。

顾连兵。