盐酸度洛西汀的合成

李 巍，何 雷，魏 娜，朱 强

(江苏豪森药业集团有限公司， 江苏 连云港 222000)

盐酸度洛西汀的合成

李 巍，何 雷，魏 娜，朱 强

(江苏豪森药业集团有限公司， 江苏 连云港 222000)

以(S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙醇和1-氟萘为起始原料，经取代反应、N-脱甲基反应和成盐得到盐酸度洛西汀，工艺步骤短，产率高，产品纯度高，易工业化生产。

盐酸度洛西汀；精神类药物；合成

盐酸度洛西汀化学名(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，是由美国Eli Lilly公司研制，作为5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),本品用于治疗成人重度抑郁症、妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛，于2004年8月在美国上市。抑郁症是世界第四大疾患，预计到2020年将成为仅次于心脑血管的第二大疾病[1]，因此疗效确切安全性高的抗抑郁药物盐酸度洛西汀的上市受到广泛的关注[2]。

文献[3-4]对盐酸度洛西汀的合成工艺进行了归纳分析，文献[5]对盐酸度洛西汀的合成方法进一步改进，但是这些路线缺点是反应步骤长，本研究在此基础上参考文献[6]进行了精简和改进，使其更适合工业化生产。

1 仪器与试剂

Bruker AV500核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，TMS为内标；Waters Q-Tof microTM四级杆-飞行时间质谱仪，熔点测定仪RYT-3(天津天大天发科技有限公司)，安捷伦1260液相色谱仪。

原料A和原料B均购于北京卡硼瑞科技有限公司，纯度均大于99.0%，其他试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 制备步骤

2.1 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(中间体2)的合成

将(S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙醇(原料A)(200g，1.08mol)溶解在DMSO(300mL)中，然后滴加到由NaH(44.9g，1.12mol)与DMSO(400mL)组成的溶液中，加热至70～75℃反应20min，加入1-氟萘(原料B)(189.3g，1.30mol)，保温反应1.5h，冷却至室温，加入水1.8L和乙酸乙酯(1.5L)搅拌10分钟，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入草酸(149g，1.18mol)并在室温下搅拌2h，过滤固体，用乙酸乙酯(1L)洗涤，固体用乙醇(1L)打浆20min, 过滤，固体加入至2L水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH值11～12，加入甲苯(1.5L)搅拌10min后分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体2油状物332g，收率98.7%(以原料A计)。

2 S-甲基(3-(2-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基)氨基甲酸苯酯(中间体3)的合成

将中间体2(332g，1.07mol)溶于甲苯(1.2L)中，冷却至15～20℃后，加入二异丙基乙胺，缓慢滴加氯甲酸苯酯(240.3g，1.53mol)，保温反应15min后加热至65～70℃反应1h，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2L)和甲苯(500mL)，搅拌10min，分液，有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体3油状物445g，收率99.9%。

3 (+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(盐酸度洛西汀)的合成

将中间体3(445g，1.07mol)与DMSO(2L)混合，加入氢氧化钠(210g，5.25mol)和水(210mL)，加热至70～75℃反应2h，冷却至室温，加入水(2L)和乙酸乙酯(1L)搅拌10min过滤，将滤液分液，有机层分别用纯化水(1L×3)和饱和食盐水(1L)洗涤，加入无水硫酸镁干燥，浓缩得到深红色油状物，用乙酸乙酯(2.2L)稀释，加入含有2mol盐酸的乙酸乙酯(2L)，搅拌0.5h后过滤，得到粉红色固体，加入乙醇(4L)溶解，滴加异丙醚(16L)室温搅拌2h后过滤，得到盐酸度洛西汀白色固体171g，收率：47.8%；有关物质99.8%，异构体0.002%；Ms(m/e)：298.1[M+H]+；1H NMR：(500 MHz，CDCl3)δ：2.40(qd, J=10.8, 5.5Hz, 1H), 2.57(m, 4H), 3.07(m, 2H), 6.18(dd, J=7.4, 5.5Hz, 1H), 7.01(dd, J=5.1, 3.6Hz, 1H), 7.10(d, J=7.6) , 7.30(m, 1H), 7.33(t, J=8.2Hz, 1H), 7.45(dd, J=4.4,3.5Hz, 2H), 7.53(m, 2H), 7.87(m, 1H), 8.26(m, 1H), 9.41(s, 1H)。

3 结论

本研究提供的生产具备工艺步骤短，操作简单，原料易得，产品纯度高，异构体含量低的优点，特别适合工业化生产。

[1] Rangaswamy S M,Jose M B,JoAnne E J, et al.The world health report, 2001,Mental health：new understanding,new hope[R].1211 Geneva 27,Switzerland:World Health Organization,2001:30.

[2] 雷旭伟，梁铁美.抗抑郁药物-盐酸度洛西汀[J].海峡药学，2008,20(4): 93-94.

[3] 蒋祖林.盐酸度洛西汀的合成研究进展(待续)[J].化工生产与技术，2009,16(4)：51-55.

[4] 蒋祖林.盐酸度洛西汀的合成研究进展(续完)[J].化工生产与技术，2009,16(5)：36-40.

[5] 朱占群，杨雪艳，张 俊，等. 盐酸度洛西汀的合成工艺改进研究[J].中国新药杂志，2009,18(5)：447-450.

[6] Ramachandra R D,Narayanrao K R, Paul W C. A process of preparation of (+)-duloxetine: WO,2004056795[P].2004-07-08.

(本文文献格式：李巍，何雷，魏娜，等.盐酸度洛西汀的合成[J].山东化工，2017，46(20)：33，37.)

2017-08-28

李 巍(1982—)，硕士学历，2009年毕业于大连理工大学。

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1008-021X(2017)20-0033-01