丁苯酞治疗血管性痴呆疗效及安全性的系统性分析

李宗丽 曾宪珠 刘 晓 韩永城

(天津市咸水沽医院神经科，天津 300350)

丁苯酞治疗血管性痴呆疗效及安全性的系统性分析

李宗丽 曾宪珠1刘 晓 韩永城

(天津市咸水沽医院神经科，天津 300350)

目的探讨丁苯酞(NBP)软胶囊治疗血管性痴呆(VD)的临床疗效及安全性。方法查阅NBP治疗VD的文献，对其改善神经功能缺损程度、痴呆程度、增强抗氧化能力及不良反应进行分析。结果共纳入文献19篇，1 544例，试验组和对照组各772例。以简易精神状态尽可检查表(MMES)为指标共纳入18篇文献，结果显示试验组MMES评分明显高于对照组(Z=7.98，Plt;0.000 01)；以临床痴呆程度量表(CDR)为指标共纳入13篇文献，结果显示试验组CDR评分明显低于对照组(Z=7.89，Plt;0.000 01)；以超氧化物歧化酶(SOD)为指标共纳入8篇文献，结果显示试验组SOD活性明显高于对照组(Z=5.01，Plt;0.000 01)；以丙二醛(MDA)为指标，共纳入7篇文献，结果显示试验组MDA含量明显降低(Z=3.23，P=0.001)；以同型半胱氨酸(Hcy)浓度为指标共纳入2篇文献，结果显示试验组Hcy浓度明显低于对照组(Z=3.23，P=0.001)；共有2篇文献分析了疾病疗效，结果显示试验组疗效明显高于对照组(Z=3.18，P=0.001)；以不良反应为指标共纳入5篇文献，结果显示两组差异无统计学意义(Z=1.10，P=0.27)。结论NBP能明显改善神经功能缺损程度、痴呆程度且治疗VD安全有效。

血管性痴呆；Meta分析；丁苯酞

血管性痴呆(VD)是因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍临床综合征。丁苯酞(NBP)是治疗缺血性脑卒中的常用药，由于其独特的药理机制，不仅对缺血性脑卒中有治疗和预防作用，同时对脑卒中后所致神经功能缺损、记忆障碍及VD也有良好的改善作用〔1〕。本文检索VD软胶囊治疗VD的随机对照文献，对其治疗VD的临床疗效及安全性进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1资料来源 检索目前已经发表的NBP治疗VD的随机对照试验(RCT)，中文数据库，检索中国知网数据库(CNKI)及万方数据库，检索词为NBP并且VD，或者NBP并且VD，或者NBP并且VD，或者NBP并且VD。如果符合要求的文献较少，则以丁苯酞或者NBP为检索词，人工筛选出与前面检索不重复的文献。纳入中文及英文的文献。外文数据库检索PubMed，检索词为butyphthalide或者NBP或者dl-NBP。

1.2纳入排除标准 纳入标准：①文献必须是随机对照试验；②纳入的病例符合公认的VD的诊断标准；③试验组的治疗措施为BNP软胶囊或NBP软胶囊+常规治疗；④对照组的治疗措施为常规治疗或常规治疗+阳性对照药；⑤观察指标为简易精神状态检查表(MMES)、临床痴呆程度量表(CDR)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、同型半胱氨酸(Hcy)、疾病疗效及不良反应；⑥疗程≥2个月。疾病疗效判定标准：参照全国第四次脑血管病会议制定的神经功能缺损评分标准(CSS)〔2〕进行判定。基本痊愈：神经功能缺损评分减少≥90%；显著进步：评分减少≥46%但lt;90%；进步：评分减少≥18%但lt;46%；无变化：评分减少或增加lt;18%；恶化：评分增加≥18%。有效例数=基本痊愈例数+显著进步例数，无效例数=进步例数+无变化例数+恶化例数。排除标准： ①重复发表或数据重复的文献；②试验组治疗药物中有与NBP功效相似药物的文献；③试验设计不严谨(例如与对照组的治疗方法无可比性等)；④总观察例数少于40例，或单组观察例数少于20例；⑤与多数文献的数据比较差异较大；⑥动物实验类的文献；⑦对照组治疗药物为中药。

1.3文献质量评价 由两位作者独立评价符合要求的文献，意见不一致时讨论决定。评价标准按照Cochrane系统评价员手册5.2版推荐的质量评价标准评价文献的质量，具体评价方法为：描述随机为1分(描述具体随机方法加1分)；描述了盲法为1分(描述具体的盲法加1分)；描述分配隐藏为1分；描述了病例脱落及脱落原因为1分。总分为6分，若评分≥3分则该文献发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性比较低。

1.4统计学方法 本研究采用Review Manager(5.3)软件进行统计学分析。采用Mantel Haenszel卡方检验进行计数资料的统计分析，以及相对危险度(Odds Ratio,OR)和95%的可信区间(CI)表示。采用Inverse Variance统计方法进行计量资料的统计分析，同时采用平均差(MD)及95%CI表示。各研究间的异质性检验采用卡方检验进行分析。如果各研究间有统计学同质性时(P≥0.05)，Meta分析采用固定效应模型(Fixed Effect Model)；当各研究间存在统计学异质性时(Plt;0.05)，Meta分析采用随机效应模型(Random Effect Model)，但是如果各研究间同质性较差(I2≥50%)时，只进行描述性分析，不再进行Meta分析。

2 结 果

2.1文献一般情况及质量评价 在PubMed网站，共检索到31篇文献，均不符合入选标准，故未采纳。在中国知网，共检索到94篇文献，筛选出13篇文献。以NBP为关键词人工筛选出6篇文献，共筛选出19篇符合入选标准并且不符合排除标准的文献。在万方数据库共检索到116篇文献，查看全文无与中国知网不重复且符合入选标准的文献。入选的19篇文献，共纳入1 544例，试验组和对照组各772例。疗程为2个月至1年，以3个月疗程居多。从文献的评分分析，文献的质量均不高，仅有1篇评分为3分，评分为2分的共12篇，其余6篇评分均为1分。均未隐藏分配。见表1，图1。

表1 文献质量评价一览表

指标：1：MMES评分；2：Hcy浓度；3：CDR评分；4：SOD活性；5：MDA含量；6：不良反应；7：疾病疗效

图1 筛选流程图

2.2MMES疗效分析 18篇〔3～20〕文献均观察了MMES临床疗效，共纳入1 458例，试验组和对照组各729例。异质性检验表明各研究间有统计学意义(Plt;0.000 01，I2=79%)，且差异性比较明显，故仅进行描述性分析，显示试验组治疗后MMSE评分比对照组明显升高(Z=7.98，Plt;0.000 01)。

2.3CDR量表评分比较 共有13篇〔3～5、7～12、17～19〕文献观察了CDR量表评分疗效，共988例，试验组和对照组494例。异质性检验显示各文献间有统计学意义(Plt;0.000 01，I2=95%)，且差异性比较明显，故仅进行描述性分析，结果显示试验组CDR评分与对照组比较明显降低(Z=7.89，Plt;0.000 01)。

2.4SOD活性疗效比较 共有8篇〔3,5,6,8,12,13,18,19〕文献观察了丁苯酞对SOD活性的影响，共纳入580例，试验组和对照组各290例。异质性检验表明各文献间有统计学意义(Plt;0.000 01，I2=97%)，且差异性比较明显，故仅进行描述性分析，结果显示试验组SOD活性明显高于对照组(Z=5.01，Plt;0.000 01)。

2.5MDA含量比较 共有7篇〔3,5,6,8,12,13,18〕文献观察了NBP对MDA含量的影响，共纳入494例，试验组和对照组各247例。异质性检验表明各文献间有统计学意义(Plt;0.000 01，I2=87%)，且差异性比较明显，故仅进行描述性分析，结果显示试验组SOD活性明显高于对照组(Z=10.33，Plt;0.000 01)。

2.6Hcy浓度比较 共有2篇〔14,16〕文献196例纳入研究，其中试验组103例，对照组93例。异质性检验显示各研究间有同质性(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效应模型分析，MD合并=

-2.45，95%CI(-3.95，-0.96)，结果显示试验组Hcy浓度明显低于对照组(Z=3.23，P=0.001)。见图2。

2.7疾病疗效分析 共有2篇〔3，7〕文献184例纳入分析，试验组和对照组各92例。同质性检验表明各研究间有同质性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效应模型分析，OR合并=2.75，95%CI(1.47，5.14)，结果显示试验组疾病疗效明显高于对照组(Z=3.18，P=0.001)。见图3。

图2 Hcy浓度森林图

图3 疾病疗效森林图

2.8不良反应比较 共有5篇〔5,9,10,17,19〕文献400例纳入分析，试验组和对照组各200例。NBP组头痛、嗜睡各1例，肾功能不全2例，低血压4例，转氨酶升高7例，消化道不适9例，由此可见NBP的不良反应主要包括转氨酶升高及消化道不适，与说明书一致。分析不良反应的分布，其中发生频率最高的消化道不适在4个研究中均有发生，转氨酶升高和低血压在2个研究中有发生。同质性分析显示各文献间有同质性(P=0.41，I2=0%)，故采用固定效应模型分析，OR合并=0.74，95%CI(0.43，1.27)，结果显示试验组不良反应发生例数与对照组比较无统计学差异(Z=1.10，P=0.27)。见表2和图4。

表2 各个研究的不良反应列表

何秀贞等〔10〕未具体描述不良反应的名称，故未列出

图4 不良反应森林图

3 讨 论

NBP可通过抑制VD大鼠海马区OX-42的表达，调节海马神经元代谢产物，逆转海马组织病理学变化，促进神经元的修复及再生，改善海马区GAP-43及突触素P38的表达，激活Akt/Nrf2信号转导通路及下调氧化应激相关蛋白NOX1的表达，来对抗氧化应激损伤，并抑制大鼠海马神经元凋亡〔22〕，从而改善VD动物模型的学习记忆能力及认知能力。NBP预处理还可以通过保护线粒体，减少Caspasse-3的激活，从起始点保护线粒体的能量代谢和减少神经细胞的坏死和凋亡，从而最大限度地挽救缺血半暗带，保护神经细胞〔23〕，对VD有预防作用。

MMES量表主要包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7个方面，该量表简单易行，在国内外应用比较广泛。CDR量表包括记忆、定向力、断与解决问题的能力、工作和社会交往能力、家庭生活和个人业余爱好、独立生活自理能力6个领域，是反映患者认知功能的常用量表。本研究表明NBP可明显改善VD患者的神经功能缺损程度，并且减轻痴呆程度。SOD是人体内清除氧自由基的主要抗氧化酶之一，反映了机体清除氧自由基的能力。MDA是脂质过氧化代谢产物，可反映组织中氧自由基引起的脂质过氧化反应的程度，同时可间接反映细胞损伤的程度〔24〕。Hcy是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸循环的中间产物，Hcy浓度异常可导致甲硫氨酸循环发生紊乱，进而使体内甲基供体生成量改变，引起某些蛋白和基因DNA甲基化状态的改变。国外研究证实，高Hcy是导致血管病的一项关键因素，且其同患者的认知能力障碍存在着明显的相关性〔25〕。Meta分析结果表明NBP可能通过降低Hcy浓度改善患者的认知功能。疾病疗效的Meta分析结果表明BNP治疗VD疗效肯定。不良反应的Meta分析结果表明BNP安全性良好。

MMES、日常生活能力(ADL)量表、SOD、MDA指标文献的异质性较高，分析原因，主观量表的差异主要是由于受评者的主观因素影响，另外量表的评价者是否进行过一致性检验也会影响量表的评分；客观指标的差异主要是由于检测试剂、检测设备、检测时间以及检测物质的化学稳定性等因素的影响。因此，各个研究间的异质性都可能较高，要对评价者进行一致性检验；对于客观检测指标，根据检测物质的化学性质选择适当的检测试剂、设备，并及时完成试验指标的检测，以免时间过长影响检测物质的活性或含量，导致不同研究间试验结果差异较大。其次，纳入分析的文献质量普遍不高，甚至有的文献只描述了随机，分析造成这种现象的原因，首先是研究设计不严谨、不科学，不能采用有效的试验方法避免实施误差和各种偏倚。其次，很多期刊发表的征稿要求对于随机方法、分配隐藏机制、盲法、缺失数据及其原因等细节的要求不是十分明确，使得相关信息不能完整的描述于文献中。本文也存在一定的局限性。首先，对纳入的文献中不确定的因素，未能与文献作为联系确认、核实，导致纳入文献的随机、盲法、缺失值的处理等信息未能完整描述。其次，纳入的19篇文献绝大多数文献均记录了ADL的数据，但是未能进行分析，究其原因是由于有些文献的评分差异较大，而且评分较高。另外，本文未能通过绘制漏斗图对文献的发表性偏倚进行评价，而且未收录外文文献。因此，在今后的研究中，需加大对文献的检索力度，尽量收集到合适的外文文献，提高文献质量；另外还应对文献的发表性偏倚进行评价，避免过分夸大治疗效应。

1王维治.神经病学〔M〕.北京:人民卫生出版社,2001:253.

2全国第四届脑血管病学术会议通过.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)〔J〕.中华神经科杂志,1996;29(6):381-3.

3王勤勇,张芷宁,王泽林,等.丁苯酞对老年血管性痴呆患者认知功能的影响及作用机制〔J〕.中国药业,2014;23(21):20-1.

4吴 娟,付朝晖,杨 晋,等.丁苯酞对血管性痴呆患者认知功能的改善作用〔J〕.重庆医学,2012;41(6):571-616.

5李炳义.丁苯酞和吡拉西坦对血管性痴呆患者血清丙二醛、超氧化物歧化酶、过氧化脂质影响的比较〔J〕.医学综述,2016;22(18):3695-7,3701.

6陈 鑫,姜童子.丁苯酞治疗血管性痴呆患者的疗效及对其血清超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量的影〔J〕.中国民康医学,2016;28(13):16-7.

7刘 超,杜万红,郑桃林.丁苯酞软胶囊治疗血管性痴呆的临床疗效〔J〕.西南国防医药,2013;23(2):144-6.

8胡 浩.丁苯酞软胶囊对改善血管性痴呆患者认知功能的疗效及作用机制分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2017;20(1):98-9.

9邵小鹏,桂树华,胡玲玲.丁苯酞治疗老年血管性痴呆的临床疗效及对精神心理量表的影响〔J〕.中国老年学杂志,2013;33(22):5601-2.

10何秀贞,陆奕彬.老年血管性痴呆患者使用丁苯酞治疗的效果及药物对精神心理量表的影响〔J〕.海峡药学,2016;28(2):181-3.

11宋 红.丁苯酞治疗老年血管性痴呆的临床疗效及对精神心理量表的影响〔J〕.中国医学创新,2014；11(35):36-8.

12侯德仁,陈 坤,王 艳,等.丁苯酞治疗血管性痴呆的疗效和作用机制〔J〕.南方医科大学学报,2009;29(3):574-5,578.

13张晓红,杜双霞,卢 波,等.丁苯酞联合高压氧治疗老年血管性痴呆的作用机制〔J〕.中国老年学杂志,2015;35(6):1513-5.

14张晓红,王晓静,王亚男,等.丁苯酞联合高压氧治疗老年血管性痴呆的疗效及对同型半胱氨酸的影响〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2015;18(15):46-7.

15江 乾.丁苯酞注射液治疗血管性痴呆的临床效果及安全性分析〔J〕.中国当代医药,2016;23(26):127-9.

16杜双霞,张晓红,祖明立,等.丁苯酞联合高压氧治疗老年血管性痴呆的疗效及其对患者Hcy水平的影响〔J〕.海南医学,2016；27(23):3817-9.

17卢海丽,段瑞生,杨建芳,等.丁苯酞软胶囊治疗血管性痴呆患者疗效观察〔J〕.河北医药,2010;32(23):3302-3.

18姜海东，由丽娜.丁苯酞胶囊治疗轻、中度血管性痴呆的效果分析〔J〕.重庆医学,2014;43(25):3402-3.

19刘小丽.丁苯酞软胶囊治疗轻中度血管性痴呆临床疗效观察〔J〕.吉林医学,2015;36(12):2572-3.

20李卫征，张慧敏，赵建民.丁苯酞软胶囊对血管性痴呆的临床疗效及对ET-1的影响〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2014;17(21):40-1.

21王建民,周冬亮,覃宏伟,等.丁苯酞对血管性痴呆患者血清中细胞因子、可溶性凋亡因子、抗氧化分子的影响〔J〕.海南医学院学报,2017;23(3):422-4,428.

22齐倩倩.丁苯酞对血管性痴呆大鼠认知功能的影响及Akt/Nrf2信号通路和NOX1蛋白的调节作用〔D〕.石家庄：河北医科大学,2016.

23樊哲铭.丁苯酞预处理对体外培养大鼠皮质神经元生长的保护作用〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2014;17(15):37.

24何静之,吴燕平,李 超.逍遥丸对盆腔炎患者血清SOD、MDA、白介素族指标及临床疗效的影响〔J〕.中国生化药物杂志,2015;35(10):22-4.

25Pase MP,Beiser A,Enserro D,etal.Association of ideal cardiovascular health with vascular brain injury and incident dementia〔J〕.Stroke,2016;47(5):1201-6.

〔2017-03-05修回〕

(编辑 袁左鸣)

R74

A

1005-9202(2017)21-5392-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.079

1 天津市第三中心医院神经科

李宗丽(1971-)，女，主管护师，主要从事护理研究。