基于质谱与生物信息学的运动心脏蛋白质组学研究

米春娟

基于质谱与生物信息学的运动心脏蛋白质组学研究

米春娟1，2

运动训练对心血管疾病的预防和治疗作用众所周知。已有大量研究揭示了运动心脏相关的蛋白表征，但运动诱导的心脏重塑的分子机制至今还不清楚。从以质谱为基础的蛋白质组学研究入手，分析了不同类型运动对心脏蛋白质组的影响，同时用生物信息学方法分析来自于不同运动类型与动物模型间的数据。结果显示，运动通过上调脂质和器官代谢过程，促进血管生成以及组织再生对机体产生独有的蛋白质组重塑影响，同时也揭示心脏线粒体蛋白质组在应对运动训练时具有高度动态性。从运动类型来说，跑台比游泳对心脏蛋白质组的调整更为有效。这些数据为运动心脏的蛋白质组学研究打开了新的视野，有望为心脏对运动适应及不适应重塑的机制研究提供有效帮助。

心脏重塑；运动训练；线粒体蛋白质组；质谱；生物信息学

运动训练可以诱导心脏重塑，从而有效保护心脏，预防和治疗心血管疾病。运动诱导的心脏重塑主要以心肌肥大为主，伴随着血管新生、胶原蛋白含量增加和心脏泵血功能的提高［3，31］。但是，运动训练对心肌收缩蛋白以及钙调控的分子信号影响机制尚不清楚。因此，通过更先进的方法进一步研究运动心脏重塑的分子机制以更好地 区分适应与非适应性心脏重塑，对慢性心脏疾病的治疗将起到推动作用。基于蛋白质组学的 质谱（Mass Spectrometry，MS）技术的应用以及生物信息学的发展使研究运动心脏蛋白质组重塑的分子机制成为可能。尽管在临床上已有大量心血管疾病相关的蛋白质组学数据，但少有实验用质谱的方法来评价运动训练对心脏蛋白质组学的影响。本文通过分析生物信息学数据，概述了心脏蛋白质组学的发展，突出了方法学在研究运动训练对心脏蛋白质组的生物和功能影响时的重要性。

1 用于分析心脏中不同蛋白差异的蛋白质组学策略

研究心肌的蛋白质组学，尤其是区分提取的心肌细胞或心肌组织中的个体蛋白与其他混合物时，需要高分辨率技术。蛋白质组学研究的一个最重要目的是对整个组织或细胞器的蛋白质补充组件进行定性和定量。为了避免心肌组织样本的复杂性，亚细胞分离被用于随后的研究中，这些方法包括差速离心术、流式细胞术、基于免疫的细胞分离术以及分离细胞核和线粒体时用到的密度梯度离心术。对于心脏这样高度活跃的组织，线粒体无疑是蛋白质组学研究的主要靶细胞器［14］。这些细胞器是能量代谢的重要提供者，它们的功能损伤也是诸如心衰这样的病理状态的基础［1，18，23，28］。

1.1 凝胶技术对心肌蛋白质组研究的影响

一旦获得心肌细胞和心肌组织，大面积的蛋白质组学研究就可以用凝胶或者无凝胶结合无荧光标记或者荧光标记定量的方法展开。心肌蛋白分离通常采用双向凝胶电泳（two-dimensional electrophoresis，2-DE）分离法，这一方法自1975年发明以来经过多次改良，发展成为蛋白分离的主要方法，它在蛋白变性的情况下可用等电点聚焦及聚丙烯酰氨凝胶电泳（polyacrylamide gel electro-phoresis，SDS-PAGE）结合的方法在离散的蛋白质之中得到复杂的蛋白质组学图谱。尽管2-DE技术解决了分离同工型蛋白质及蛋白质翻译后修饰的问题，但是存在分离低丰度表达蛋白、高酸性/碱性蛋白、极疏水性蛋白方面的不足，以及凝胶技术的难于自动化和再现性限制。随着差异凝胶电泳技术的发展，上述问题也得到了有效改善。差异凝胶电泳技术是利用靛蓝染料标记不同的蛋白样品，然后在2-DE下实现与蛋白质的共分离。一旦同样的蛋白出现在用不同染料标记的样品中时，用2-DE可以将其在不损失蛋白丰度的情况下从原始样品中完整的分离［9，10，29，37］。

1.2 质谱技术在分离心肌蛋白中的作用

在过去的10年中，伴随着无凝胶技术的发展，全新质谱技术的使用进一步推动了深入研究蛋白样品特性的发展［9，24，34，41］。无凝胶技术首先是将蛋白通过胰蛋白酶消化，多维液相色谱法可解决每个生物样品的高度动态化问题，以此降低生物样品的复杂性并增加蛋白质组的覆盖率。典型的例子就是用二维液相色谱结合反向强阳离子交换术可很好地分离肽混合物。此外，还有其他液相色谱分析法结合诸如离子交换色谱法、游离胶分离电泳、疏水交互作用来深一步研究蛋白质组［2］。这些方法能在单次实验中提高鉴别多种蛋白质的效率，并降低蛋白样本的使用量。将高效液相色谱柱嵌于串联质谱仪当中，可以将样品损耗降到最低，并且能成功分析含量较低的蛋白［11，19，41，44］。要有效分离心脏当中的蛋白，也可选用凝胶结合液相色谱的方法，这一方法被称为凝胶液相色谱-质谱法（GeLC–MS/ MS）。通过SDS-PAGE将样品蛋白预处理，胰蛋白酶消化，随后用液相色谱-质谱进行分析。这一方法可完整保存蛋白的原有分子量。正是利用它对蛋白分解和聚合的敏感性这一特性，通过将凝胶条带蛋白分子量与给定提取的蛋白理论分子量进行比对，就能有效鉴别蛋白。

质谱技术最重要的进展在于能在不同生物状态下将蛋白通过化学同位素标记或者光谱计数进行定量。在用液相色谱-质谱法分析多重样本（4～8个样本）时，可用同位素标记来对蛋白进行相对或绝对定量。在培养的细胞中可用稳定同位素标记的氨基酸对不同表达水平的蛋白进行定量，这种标记可以得到氨基酸片段合成、蛋白合成以及反转方面的信息。而等压标记对蛋白进行相对或者绝对定量可用在肽水平的量化，同位素标记的氨基酸可以量化不同表达水平的蛋白［40，44］。随着混合质谱以及高分辨率质量分析仪的市场普及化，同时鉴于无标记相对定量法易于操作、可再生、成本效益低、可重复率高等优点，它已被选为蛋白定量的主要方法。在质谱分析后，通常是基于离子强度，如肽在色谱峰面积/峰高或光谱计算后再进行蛋白质定量［25，26］。然而，复杂的蛋白质组在被蛋白酶消化后形成的多肽光谱是半随机方式获取的，还存在一定的限制，即高丰度表达的一些多肽被反复取样并随之获取其更详尽的信息，而低丰度表达的多肽信息则少有机会被获取。面对目前技术的局限性，蛋白定量的最终目标要得以实现还得依靠杆质谱和四极离子诱捕质谱对特定多肽的针对性分析。尽管这些多肽片段高度动态、高度敏感，又具有较低的测量差异，但利用杆质谱技术可有效将独一无二于目标蛋白的有序列多肽挑选出来作为母蛋白的替代品［4，20］。

质谱的应用也为心脏蛋白质组学研究提供了平台。蛋白鉴定以及多肽定量是建立心脏蛋白质组全面数据库所必不可少的。差异表达蛋白的鉴定仅是心脏蛋白质组学分析的一小部分，通过其可以鉴定在既定条件下蛋白调控的分子通路。而生物信息学工具，如BINGO、ClueGO和STRING等实现了被鉴定蛋白在生物过程中与其潜在生物功能相关性的整合［38］。研究者正在尝试建立与心脏损伤相关的网络图谱，以便于帮助人们理解诸如在心脏缺血后损伤的特异性分子之间的交互作用［27］等问题。迄今为止，仅有为数不多的一些实验研究了运动训练对心脏蛋白质组的影响。实验动物的品系、年龄、性别以及它们对实验程序的熟悉度，运动方案以及对运动效果评价方法的差异，都会导致不同实验的研究结果之间存在差异性。

大部分对心脏组织的分析采用二维质谱技术，而液相色谱与质谱联用技术在分析心脏线粒体蛋白质组学中更为有利。尽管线粒体蛋白在心脏蛋白质组学研究中占有极高比重，但目前为止，在线粒体中用二维质谱和液相色谱技术仅发现两种蛋白参与了运动诱导的心脏重塑：线粒体蛋白Acyl-CoA脱氢酶家族成员9（Acyl-CoAdehydrogenase family member 9， AcadI）和天门冬氨酸转氨酶2（Aspartate aminotransferase 2，Got2）。有趣的是，其他线粒体蛋白如VDAC1、Aco2、MnSOD，都是在研究运动对整个心脏组织或左心室影响时被发现的，而不是在独立的线粒体中发现它们参与了运动诱导的心脏重塑的调节，这样的差异可能是源于样品制备的技术问题。

2 运动训练对心脏蛋白质组分子网络的影响

为了评价不同运动模式对心脏适应的影响，本文整合了使用蛋白质组学方法研究的8个实验结果数据［3，5-7，14，21，31，32］。其中有一项研究对比了高强度和中等强度游泳运动对ob/ob鼠和ob/OB非肥胖鼠的影响［32］。这些实验采用了不同的研究方法评价运动训练对心脏的生理影响，因此比较起来困难重重。Rocha等［32］和Sun等［35］研究了8周游泳运动对心脏蛋白质组的影响，Boluyt等［6］和Burniston等［7］研究了6周跑台运动对心脏蛋白质组的影响，Kavazis等［21］研究了1周适应性训练后，大鼠进行1周跑台运动对其心脏蛋白质组的影响。近来，Petriz等［12］研究了54周跑台运动对健康大鼠心脏蛋白质组的影响。超声心动图及血液动力学分析证实了运动对心脏功能的有益效果，在适应性训练1周之后，进行5天跑台运动足以产生心脏保护效应以使其免受缺血再灌注损伤［21］。不同的运动模式均会引起心脏肥大，并伴随着左室壁厚度的增加、心肌纤维的加长以及对Ca2+调控的改善［42］。

为了进一步研究运动训练对心脏蛋白质组调控的影响，可以在系统生物学背景下将蛋白信息可视化的综合工具Cytoscape用于分析［22］。分析显示，跑台比游泳对心脏蛋白质组的调控有更大影响。无论哪种运动形式都促进了代谢酶苹果脱氢酸酶、磷酸丙糖异构酶以及短链acylCoA脱氢酶表达的增加。已发现有94种线粒体蛋白参与了运动对心脏重塑的调控，其中76种提取于单个线粒体的蛋白被用于做进一步研究。当大鼠完成54周跑台运动后，研究者发现了更多的线粒体蛋白表达差异。来自于整个心脏和单个心肌线粒体的蛋白质组学比较发现，仅AcadI和Got2这两种蛋白质参与了运动训练对心脏影响的调控。

ClueGO分析显示，跑台运动能正向调节心脏脂质和有机代谢、血管再生、肌肉生成和组织再生过程，负向调控参与氨基酸生 物合成过程中的76种酶。对心脏来说，长期游泳运动促进了7种代谢和抗氧化蛋白的上调以及醛还原酶、辅酶A脱氢酶、应激70蛋白、激酶蛋白多肽及蛋白激酶A锚定蛋白3的下调。无论跑台还是游泳运动，其对心脏代谢及抗氧化的影响都被公认为是运动训练保护心脏的主要方面。然而，分析从整个运动心脏分离出来的单个线粒体却发现碳水氧化代谢得以增加［14］。这些表面看起来矛盾的数据暗示细胞分离的过程最小化了参与运动诱导的心脏重塑的脂肪酸代谢中高丰度表达蛋白的贡献。尽管在一些文献中对运动训练对心肌抗氧化能力影响的描述不一致，但运动训练促进心肌线粒体MnSOD表达的增加已得到公认。同时也发现，运动训练导致心肌中过氧化物氧化还原酶3和6的表达上调。研究者分析运动后的单个心肌线粒体时发现，心肌内膜下线粒体中过氧化物氧化还原酶3有更高的表达量［21］。据报道，心肌内膜下线粒体比心肌纤维间线粒体更易于产生ROS，但过量ROS的破坏作用被抗氧化系统水平的增加所中和［15，30］。运动训练同时调控了心肌热应激蛋白( Heat shock proteins，Hsps）的表达，增加Hspβ6和Hsp20表达，同时下调Hsp90和应激70蛋白水平的表达。Hsp20在心脏横纹肌高表达，调节心肌收缩，在长期训练的大鼠心脏中，Hsp20的过表达受到运动诱导的β肾上腺素的调控［6］。跑台运动能诱导Hsp20在丝氨酸16的磷酸化，而这种运动对Hsp20的一过性效应出现在运动后4 h，且24 h后消失［6，7］。而磷酸化Hsp20也被建议作为心脏疾病的治疗靶点［16］。目前认为，cAMP和cGMP依赖的蛋白激酶PKA和PKG最有可能参与调节Hsp20丝氨酸16的磷酸化。Hsp20蛋白中PKA/PKG依赖的磷酸化也与心衰和动脉粥样硬化有关，然而，通过这一靶点的针对性治疗改善心脏疾病的研究还未见报道［17］。运动诱导的PKA的激活是通过交感神经系统对β肾上腺素受体的激活而介导的。PKA的一个靶点是心肌ryanodine受体和RyR2，这一靶点在丝氨酸2808位点的磷酸化与肌浆网Ca2+传导有关［39］。当PKG正向调节蛋白酶体活性和蛋白酶体介导的错误折叠蛋白的降解时，它的激活对治疗心脏疾病就是有利的。基于心肌线粒体磷酸化蛋白质组的生物信息学分析表明，PKG可被长期运动正向调控［14］。

蛋白质组学研究的数据也揭示了长期运动对心肌重塑的积极影响。人们已经认识到成年人心肌细胞的再生能力，运动训练通过对组织特异性心肌干/祖细胞的激活促进了心脏生长［8，13，14］。动物经过4周跑台运动会生成约7%的新生心肌细胞，这些新生的心肌细胞是既有血管和心肌干/祖细胞的新生分化细胞的组合［43］。然而，运动诱导的血管新生和心肌新生的心脏保护效应却鲜为人知，运动诱导的心脏蛋白质组重塑的网络分析凸显了其中几种蛋白，如β-烯丙醇、纤维蛋白原α-链、缝隙连接蛋白α-1，在心肌重生中的作用。在这些蛋白中，纤维蛋白原是重要的血液组成成分，它对心脏组织工程的修复作用已得到普遍认可［33］。缝隙连接蛋白-43是出现在心脏缝隙连接中最重要的一种蛋白，在心肌收缩时发挥重要作用。运动训练可以使2型糖尿病患者左心室缝隙连接蛋白-43的蛋白表达水平正常化［36］。这种蛋白的上调与运动促进的心脏血管再生也有关。

3 结语与展望

不论运动模式、强度及持续时间如何，在用方法学来研究心脏蛋白质组学时发现，运动训练对心脏蛋白质组学有特别的影响。运动训练相关的心脏蛋白质组学信号是以代谢反转、抗氧化系统上调、组织重构以及特异性激酶的激活为特点的。然而，尽管质谱法已得到技术改善，目前极少有研究来评价运动与疾病的蛋白质组学之间的交联对话。实际上，大部分心脏蛋白质组学的研究还是依靠生物荧光分析，这使研究运动与疾病的心脏蛋白质组调节中的生物进程变得困难重重。用质谱法结合生物信息学分析做进一步研究对更好地揭示不同运动模式和疾病之间的心脏蛋白质组信号以及其他因素，如年龄和种族，对心脏重塑的影响的分子机制显得尤为重要。

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Research on Exercise-related Cardiac Proteome Based on Mass Spectrometry and Bioinformatics

MI Chun-juan1，2

Exercise training is well known for the prevention and treatment of cardiovascular disease (CVD). Although there are a lot of research reveals the cardiac phenotypic characterization，the molecular mechanism of exercise-induced cardiac remodeling is still not clear. This paper analyzes the inf l uence of different types of exercise for the heart proteome，begin with the basis of mass spectrum of proteomics research，at the same time using bioinformatics methods to analyze data from different motion type and animal models. The results show that exercise have particular effect on heart proteome remodeling by the up-regulation of lipid and organ metabolism，vasculogenesis and tissue regeneration，and reveals t hat the heart mitochondrial proteome is highly dynamic in response to exercise training. Regarding to the type of exercise，the treadmill training is more effective than swimming to heart proteomic adjustment. Data from the present paper will certainly open new perspectives on cardiac proteomics and will help to envisage future studies targeting the identif i cation of the regulatory mechanisms underlying cardiac adaptive and maladaptive remodeling.

cardiac remodeling；exercise training；mitochondrial proteome；mass spectrum；bioinformatics

G804.5

A

1002-9826（2017）03-0032-05

10. 16470/j. csst. 201703005

2016-01-22；

2016-12-22

国家自然科学基金资助项目（81270301）；陕西省自然科学基金资助项目（2012JM4027）。

米春娟，女，副教授，在读博士研究生，主要研究方向为运动与心血管保护，E-mail：14351284@qq.com。

1.陕西师范大学 生命科学学院，陕西 西安 710062；2.西安科技大学 体育部，陕西 西安710048

1. Shaanxi Normal University，xi’an 710062，China；

2. Xi’an University of Science and Technology，Xi’an 710048，China.