乌司他丁联用奥曲肽治疗小儿术后炎性肠梗阻的疗效及对血清炎性因子的影响

陈永满 孙立宝 徐渭贤 董金明 苗家园

·论著·

乌司他丁联用奥曲肽治疗小儿术后炎性肠梗阻的疗效及对血清炎性因子的影响

陈永满 孙立宝 徐渭贤 董金明 苗家园

目的观察乌司他丁与奥曲肽联用治疗小儿术后炎性肠梗阻的临床效果及对患儿血清炎性因子水平的影响。方法接受腹部手术并诊断为术后炎性肠梗阻的56例患儿，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组28例。在常规对症治疗基础上，对照组予以奥曲肽进行治疗，观察组予以乌司他丁联用奥曲肽进行治疗。对比2组临床疗效，比较2组腹部症状缓解时间、肛门排气时间、肠鸣音恢复时间及住院时间。采用酶联免疫吸附法(ELISA)比较2组患儿治疗前后血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)水平。结果观察组治疗效果好于对照组，其总有效率与与对照组比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)；观察组肛门排气时间、肠鸣音恢复时间、住院时间及腹部症状缓解时间均比对照组短，差异有统计学意义(Plt;0.05)；治疗前，2组血清TNF-α、IL-6、CRP水平差异无统计学意义(Pgt;0.05)，治疗后，2组血清TNF-α、IL-6、CRP水平较治疗前明显下降(Plt;0.05)，且观察组下降水平相比对照组更为显著，差异有统计学意义(Plt;0.05)。结论乌司他丁与奥曲肽联用治疗小儿术后炎性肠梗阻临床效果显著，能够明显促进患儿胃肠功能恢复，显著降低患儿血清炎性因子水平，进一步提升了治疗效果。

乌司他丁；奥曲肽；炎性肠梗阻；炎性因子

小儿腹部手术后由于手术创伤或腹腔内炎症会导致肠壁发生炎性水肿和渗出，这些并发症会导致炎性肠梗阻[1]，多出现于腹部手术后1～2周内，是腹部手术常见的并发症，其发病率约为10%[2]。小儿术后炎性肠梗阻若处理不当可引起多种严重并发症，如肠外瘘、腹腔残余感染、短肠综合征等[3]，严重危害患儿健康。针对术后炎性肠梗阻的病理特点，目前多数学者认可保守治疗，以避免不必要的手术创伤和并发症。血清炎性因子在术后炎性肠梗阻的疾病进程中是敏感的观察指标，对病情的变化、药物治疗的效果都有准确的诊断意义[4]。乌司他丁通过抑制胰蛋白酶活性，进而可以控制炎性介质对脏器功能的损伤，保护机体组织，乌司他丁抑制胰酶的作用目前已被广泛用于治疗各种手术侵袭所引起的并发症[5]。本研究回顾性分析唐山市妇幼保健院小儿外科收治的56例接受腹部手术且术后诊断为炎性肠梗阻患儿的临床资料，旨在观察乌司他丁联用奥曲肽治疗小儿术后炎性肠梗阻的临床效果，同时分析其对患儿血清炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014至2016年唐山市妇幼保健院诊断为术后炎性肠梗阻的患儿56例，所有患儿经影像学检查、实验室检查并结合临床表现进行确诊。按照随机数字表法，将56例患儿分为观察组和对照组，每组28例。观察组中，男18例，女10例；年龄3～12岁，平均年龄(5.56±1.90)岁；阑尾切除术22例，右半结肠切除术6例；术后肠梗阻发生时间5～14 d，平均时间(7.72±2.20)d。对照组中，男15例，女13例；年龄2.5～10岁，平均年龄(5.20±1.35)岁；阑尾切除术23例，右半结肠切除术5例；术后肠梗阻发生时间5.5～13 d，平均时间(7.17±1.24)d。2组患儿的临床基本资料有可比性。

1.2 治疗方法 2组患儿均接受术后炎性肠梗阻对症保守治疗，包括禁食、禁水、胃肠减压、抗生素治疗、纠正电解质及酸碱平衡、胃肠外营养支持等[6]。在上述治疗基础上，给予对照组患儿奥曲肽(北京百奥药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20161039，规格：1 ml∶0.1 mg)进行治疗，剂量2.5 μg/kg，皮下注射，1次/d，持续治疗7 d；给予观察组患儿乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H19990134，规格：10万U)联合奥曲肽进行治疗，乌司他丁10万U溶于250 ml 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注，1次/d，持续治疗7 d，奥曲肽用法用量同对照组。

1.3 观察指标与疗效评定标准 (1)临床疗效：治愈：临床症状完全消失，实验室检查、影像学检查均恢复至正常状态；有效：临床症状明显好转，肠鸣音正常，腹部立位X线片无可见液气平面；显效：临床症状好转，腹部立位X线片可见少量液气平面；无效：临床症状和体征无改善，实验室检查、影像学检查无变化。临床治疗总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)胃肠功能：腹部症状缓解时间、肛门排气时间、肠鸣音恢复时间及住院时间。(3)治疗前后血清炎性因子水平：于治疗前后早晨空腹抽取2组患者肘静脉血3 ml，以1 500 r/min离心20 min，仔细分取上层血清，置于-20℃保存，待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)水平，试剂盒购自美国Ramp;D公司，分析仪器采用Spectra全自动酶标仪(奥地利TECAN公司)，均严格按照试剂盒及仪器说明书进行操作。

2 结果

2.1 2组患儿临床治疗效果比较 观察组临床治疗总有效率为92.86%，对照组临床治疗总有效率为82.14%，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表1。

表1 2组患儿临床治疗效果分析 n=28,例(%)

2.2 2组患儿胃肠功能恢复时间比较 观察组患儿腹部症状缓解时间、肛门排气时间、肠鸣音恢复时间、住院时间均显著短于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

组别腹部症状缓解时间肛门排气时间肠鸣音恢复时间住院时间观察组6.74±2.206.39±1.035.90±0.829.80±2.24对照组8.13±1.558.02±0.727.75±1.0512.73±3.85t值4.4805.5706.1209.910P值0.0370.0300.0240.010

2.3 2组患儿治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗前，2组患儿血清TNF-α、IL-6、CRP水平比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)；治疗后，2组患儿血清炎性因子水平较治疗前明显下降(Plt;0.05)，且观察组患儿血清TNF-α、IL-6、CRP水平显著低于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表3。

组别TNF-α(ng/ml)治疗前治疗后IL-6(pg/ml)治疗前治疗后CRP(mg/ml)治疗前治疗后观察组88.29±23.7265.90±13.8672.90±14.3420.73±12.8511.03±2.245.57±0.37对照组87.20±24.9575.30±12.5473.82±15.8235.94±13.2010.92±3.018.72±0.56t值1.0107.7801.22010.3401.1405.730P值0.0890.0200.0830.0050.0800.029

3 讨论

炎性肠梗阻是由于腹部手术创伤、腹腔炎症导致肠壁组织水肿，炎性细胞浸润进而释放大量细胞坏死因子，纤维素增多并最终导致肠管、腹膜广泛粘连，肠道蠕动受限而形成[7]。一般接受腹部手术的患者生理功能下降，手术创伤使机体免疫功能受到一定损害，更易发生术后炎性肠梗阻。术后炎性肠梗阻的发病与患儿自身的免疫功能有关，所以发生绞窄性肠梗阻的概率很小，一般都采取保守治疗的方法，当然，保守治疗的正确与否，对患儿的预后至关重要，从患儿的免疫机制进行循证学研究[8]，有助于探讨更符合患儿自身免疫状态的治疗方案。

确诊术后早期炎性肠梗阻一般根据临床表现，结合X线腹部摄片可发现多个液平面基本能把握，如果通过腹部CT扫描可见肠壁增厚，粘连成团，这些数据汇总就可以更加明确诊断了[9]。当然，术后早期仍要积极排除腹腔内其他疾病，包括肠扭转、吻合口狭窄、肠套叠等机械因素和续发于腹腔内或腹膜后感染以及电解质紊乱等原因造成的麻痹性梗阻及肠坏死的可能。一般根据腹部手术后早期(1～2周内)出现肠梗阻，即使术后早期有过短暂排气、排便，但进食后再出现梗阻，且症状逐渐加重的患儿，结合临床表现如腹胀、呕吐、肛门停止排气排便，应及时考虑到该病的发生。临床确诊的手段以腹部立位平片、B超、CT等影像学检查为主，消化道造影对诊断和治疗方案的选择有很大意义，给患儿口服碘水造影剂80 ml，分别于4、8、16、24 h摄片观察造影剂到达结肠的时间，到达的越晚，确诊的意义越大，而在24 h内造影剂能到达升结肠者，完全可以保守治疗[10]。

确诊为术后炎性肠梗阻的患儿若非出现肠绞窄及肠坏死等严重的并发症一般不宜采用手术治疗，腹腔内广泛炎症和肠粘连是本病的病理特点，且很少发生绞窄，这是保守治疗的理论依据[11]。炎性肠梗阻往往是肠管浆膜面发生广泛渗出，组织损伤，不宜盲目手术，否则强行解除梗阻，会加重肠管炎性渗出，加重粘连，甚至因为处于严重的炎症和粘连阶段，梗阻部位不易确定，不仅手术难度增大，而且会加重肠壁损伤和渗血，严重的由于患儿肠壁愈合能力差及肠蠕动功能短时间内不能恢复等原因，导致梗阻症状进一步加重，甚至还可能造成短肠综合征、肠瘘等严重并发症[12]。另外炎性肠梗阻本身并无肠管狭窄或阻断等机械性梗阻因素，手术治疗不能恢复其通畅[13]。如果治疗措施合理，一旦炎症消退，渗出减少，肠道功能恢复正常，肠蠕动增加，肠梗阻就会自然解除。因此，小儿术后炎性肠梗阻的治疗宜首选保守治疗，经过严格、规范的保守治疗，大多数均能得到有效的治疗，避免了再次手术造成的机械性损伤，又避免了增加术后麻痹性因素的刺激，减少了肠道功能恢复的障碍。

奥曲肽作用靶点是消化酶系统，通过抑制消化道激素释放而减少消化液的合成与分泌，消化液分泌减少必然抑制消化道的蠕动，进而促进肠黏膜对消化液的吸收，这样对改善患儿肠道缺血症状有利，还降低肠黏膜通透性，并保护肠黏膜屏障功能，大大减少细菌、毒素吸收和移位，对肠黏膜起保护和修复作用，从而阻断肠梗阻形成与发展的恶性循环[14]。临床研究表明，奥曲肽微量泵输入治疗早期炎性肠梗阻后，腹胀缓解时间、腹痛缓解时间、气液平面消失时间、自主排气时间均明显短于对照组，2组比较差异有统计学意义(Plt;0.05)。

乌司他丁是从健康人的尿液中提取得到的一种精制糖蛋白，是近年来临床研究较多的热点药物，该药物能够较好的清除氧自由基，能够抑制机体炎性介质的释放，因此在多种疾病与损伤中能够较好的保护机体，同时该药物对于胰蛋白酶等多种酶类具有抑制作用，不仅能够抑制炎性介质的过度释放，避免炎性因子对器官组织产生的损害，还能够调节机体损伤所导致的免疫异常，改善微循环[15]。乌司他丁通过竞争性或非竞争性抑制等多种形式与多种酶的位点结合，从而抑制炎性介质的过度释放，特别是小儿术后早期炎性肠梗阻，可诱发全身炎症综合征(SIRS)，有研究表明，乌司他丁可以使SIRS患者体内的炎性介质TNF-α、 IL-6、 IL-8、CPR得到明显改善，临床指标体温、呼吸、心率得到明显改善[16]。乌司他丁控制SIRS炎性介质释放与其分子构成有关[17]，其前体Pal和IM对中性粒细胞释放的弹性蛋白酶和组织蛋白酶非常敏感，炎性反应发生时，弹性蛋白酶和组织蛋白酶会脱离乌司他丁的前体，释放出的乌司他丁抑制组织蛋白酶、弹性蛋白酶的活性，成为具有抗炎活性的游离态乌司他丁。游离的乌司他丁分子量小，可以稳定溶酶体膜，抑制肥大细胞释放组胺。特别是乌司他丁经过肾小球时容易滤出，半衰期短，代谢过程迅速，不会影响机体后续的修复过程[18]，防止白细胞的过度激活，减轻白细胞对组织的损害，从而改善微循环的衰竭状态，对器官起到了保护作用。

本研究表明，乌司他丁联合奥曲肽治疗小儿术后炎性肠梗阻临床效果显著，其疗效明显优于奥曲肽单药治疗，能够明显促进患儿胃肠功能恢复，显著降低患儿血清炎性因子水平，进一步提升了治疗效果。然而，本研究纳入的样本量相对较少，且观察时间较短，仍需大样本量的长期随访对照试验，进一步佐证。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.027

项目来源：河北省医学科学研究重点课题计划(编号：20171338)

063000 河北省唐山市妇幼保健院小儿外科

R 725.742

A

1002-7386(2017)22-3461-03

2017-05-11)