米非司酮联合米索前列醇协同利凡诺在瘢痕子宫引产中的临床研究

王国纬 董智力 李岩 王国敬 王同娜

·论著·

米非司酮联合米索前列醇协同利凡诺在瘢痕子宫引产中的临床研究

王国纬 董智力 李岩 王国敬 王同娜

目的比较米非司酮联合米索前列醇协同利凡诺在16～28周瘢痕子宫引产与单用利凡诺引产的成效。方法要求终止妊娠的16～28周瘢痕子宫孕妇120例，将其分为观察组和对照组，每组60例。观察组给予利凡诺联合米非司酮配伍米索前列醇，对照组单一给予利凡诺，比较2组引产效果(总产程、产后出血量、引产成功率、组织残留率、清宫率)、药物不良反应。结果观察组成功率、出血量、宫缩发动时间、总产程等相关指标优于对照组，差异均有统计学意义(Plt;0.05)。结论米非司酮联合米索前列醇协同利凡诺三联给药用于瘢痕子宫中孕期引产效果明显优于单纯使用利凡诺用于瘢痕子宫中孕期引产，值得进一步研究及推广。

米非司酮；米索前列醇；利凡诺；瘢痕子宫引产

中孕引产的困难是由中期妊娠的生理特点所决定，尤其孕周较小者，子宫有手术史者，子宫肌肉敏感性较差，不易引产，随着孕周的增加，子宫敏感性增高，引产相对容易，中期妊娠者胎盘已形成，患者机体内孕酮水平与前列腺素水平相对平衡，普通的流产药物很难达到有效宫缩，而此时患者机体内宫颈条件差，以致宫颈扩张效果不尽人意，进行引产时可能发生各种并发症且后果严重[1]。近些年来随着医疗水平的提高，瘢痕子宫孕妇增多， 产前诊断技术水平的不断完善以及各种社会因素的影响，导致近年来中期妊娠引产率一直较高。因瘢痕子宫者引产过程中可能出现宫缩过强而宫口不开，胎儿可自子宫瘢痕处或阴道后穹窿处排出，而如何使瘢痕子宫孕妇安全有效的引产亦成各位妇产科医生急需解决的问题，大多数地区终止瘢痕子宫中期妊娠的方法较单一，如单用利凡诺羊膜腔穿刺注入的方法，其引产成功率为90%以上，但此法从注药到胎儿、胎盘娩出需较长时间，且具有较高清宫率，且引产时其宫缩不是自发宫缩，宫颈管尚未成熟，且宫颈扩张具有较长的潜伏期，若对机体中尚未成熟的宫颈进行持续宫缩作用，使产程延长[2]，致子宫瘢痕破裂、大出血、宫颈水肿、裂伤，生产时间较长，甚至中转剖宫取胎术，更甚者导致子宫切除。引产后阴道流血量较多，胎盘、胎膜残留率较高，再次清宫增加瘢痕子宫产后出血的风险。给患者身心造成不良影响，延长住院时间，增加住院费用，加重患者经济负担，我院近几年来结合已经成熟的技术突破传统，不断创新，试验总结出了利用米非司酮配伍米索前列醇协同利凡诺羊膜腔穿刺引产技术，弥补了单一用药引产的不足。本文将我院120例瘢痕子宫中期引产的病例总结分析，为临床提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自2012年1月至2017年1月来我院因胎儿畸形或计划外怀孕自愿要求进行引产的120例瘢痕子宫中期妊娠孕妇进行研究分析，随机分为观察组和对照组，每组60例。2组孕妇均无急慢性肝肾疾病、急性生殖道炎症、生殖道严重畸形、贫血、发热、心功能不全、凝血功能障碍等米非司酮、米索前列醇及利凡诺禁忌证，2组均通过B超核实孕周，并进行羊水定位穿刺，术前详细的全身检查包括体温、血压、脉搏、子宫大小与停经月份是否相符、阴道清洁度等情况，辅助检查血常规、血型、凝血功能、肝肾功能、乙丙肝、梅毒、艾滋病、心电图等检查无异常，年龄18～36岁，平均(27.83±2.28)岁；孕周16～28周，平均孕周为(22.18±1.68)周。2组均有剖宫产术史或有子宫切开手术史，都为单胎妊娠，无引产禁忌证。2组平均年龄、孕周、产次比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表1。

表1 2组基本资料比较 n=60

1.2 用药方法 观察组患者排空膀胱后，取平卧位，B超监测定位后，术野消毒后在其羊膜腔内注射100 mg 利凡诺(青海制药厂有限公司)，嘱患者床上休息5～10 min，观察有无药物反应，间隔2 h后给予75 mg 米非司酮(湖北葛店人福药业有限责任公司)口服，之后间隔12 h再次进行75 mg米非司酮口服，服药前后禁食2 h，羊膜腔内注射利凡诺24 h后经阴道后穹窿给予米索前列醇(湖北葛店人福药业有限责任公司)25 μg阴道放置，如宫颈条件差者，间隔6 h再次经阴道后穹窿给予米索前列醇25 μg阴道放置，对照组按照上述方法单一给予利凡诺100 mg羊膜腔内注射引产术，用药后观察2组体温、脉搏、血压、胃肠道反应，宫缩、产程进展、阴道出血及分娩后胎盘、胎膜完整性情况；利凡诺羊膜腔内注射引产术后均给予口服抗生素抗感染，引产成功后继续给予口服抗生素预防感染，均给予缩宫素(上海禾丰制药有限公司)肌内注射20 U，口服益母草(北京长城制药厂)或新生儿化颗粒(江苏仁寿药业有限公司)等促进子宫收缩药物促进子宫收缩。

1.3 观察指标 记录2组引产过程中宫缩发动的时间、产程进展、总产程时间、胎盘娩出时间、胎盘、胎膜残留率、引产成功率、产后2 h出血量，有无发热、寒颤、胃肠道等不良反应及产后有无感染等情况，将记录结果给予统计学分析，得出结论。

1.4 评定标准 引产者自利凡诺100 mg成功注射至羊膜腔后72 h内胎儿、胎盘娩出则认为患者成功引产，反之表示引产失败，中转剖宫取胎术亦为引产失败。

2 结果

2.1 2组引产效果比较 观察组引产时间、总产程较对照组短，差异有统计学意义(Plt;0.05)，组织残留率2组比较差异有统计学意义(Plt;0.05)。产后出血量观察组少于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)，对照组有1例引产失败，转为剖宫取胎术，2组均无产后感染的情况。见表2。

表2 2组引产结果比较 n=60

2.2 药物不良反应 观察组引产患者进行米非司酮后口服，出现胃肠反应6例，临床表现为恶心、呕吐等，均未给予临床治疗措施而自行恢复；观察组给予米索前列醇片阴道后穹窿放置后，出现寒颤、发热3例，其中1例体温达39℃，给予对症处理后症状缓解。对照组患者引产过程中出现2例产程过程中发热，体温均在38℃左右，未超过38.5℃，未特殊处理，胎儿娩出后体温下降；3例强直性宫缩伴恶心呕吐反应，给予盐酸哌替啶注射液100 mg肌内注射或地西泮注射液10 mg静脉缓慢注射后患者上述症状均有所缓解或消失。

3 讨论

近几年来环境污染日益严重，导致出生缺陷增多，随着患者产前保健意识的增高，产前诊断水平的不断提高，对胎儿宫内情况检查更加准确，提倡优生优育，致使引产率居高不下，目前我国孕产妇中瘢痕子宫人数众多，随着我国计划生育政策的改变，二胎政策的放开，高龄产妇的增多，引产人群势必增多，如何能安全有效的为瘢痕子宫孕产妇引产成为妇产科医生急需解决的问题。中孕引产的困难是由中期妊娠的生理特点所决定，(1)孕周较小，子宫肌肉对药物不敏感，(2)中期妊娠宫颈不成熟，而瘢痕子宫引产者由于子宫存在手术史，引产过程中易发生宫缩过强而宫口不开，子宫瘢痕破裂的危险。

利凡诺为吖啶杂环类化合物之一，是一种强力杀菌剂，其作用机制为对离体及在体子宫均能使子宫肌收缩频率、幅度及张力增加，随妊娠月份增加，子宫对利凡诺敏感性越明显。利凡诺用于中孕引产是因他能引起子宫节律性收缩、杀死胎儿(药物经胎儿吸收后损害其心、肝、肾致中毒死亡)及致胎盘变形、坏死的结果[3]。 米索前列醇是一种前列腺素E类药物，能够有效降解宫颈结缔组织中胶原纤维，对存储在人体细胞中的胶原蛋白酶及弹力蛋白酶进行释放，通过前列腺素E受体或对宫颈胶原纤维酶进行激活，可利用较短时间达到软化宫颈的目的[4]。研究表明，米索前列醇除上述作用外，还可有效对宫颈内口神经末稍的反射作用进行阻断，使迷走神经兴奋性下降，预防患者进行引产后发生人工流产综合征等并发症。但米索前列醇必须与米非司酮配伍用于中期妊娠引产，严禁单独使用此药物。 米非司酮属于孕激素受体拮抗剂之一，能够达到较强的抗孕酮作用，可通过调节炎性细胞渗入宫颈，分泌趋化因子，使胶原分解加强，促进宫颈软化、扩张，类似于自然分娩生理过程的宫颈形态变化[5,6]。

利凡诺羊膜腔内注射因操作简单、廉价、安全、有效而广泛用于临床，利凡诺能使蜕膜组织及滋养层细胞变性和坏死，从而导致胎盘血供障碍，使胎儿缺血、缺氧，再加上药物的毒性作用，可造成胎儿死亡，另外利凡诺能使蜕膜细胞变性、坏死时细胞内源酶体发生崩解，释放大量磷脂酶，后者作用于甘油磷脂，形成花生四烯酸，然后引起子宫收缩导致流产[7]。但利凡诺引起的子宫收缩和宫颈扩张不同步，从而使宫缩不协调导致产程延长，引产者痛苦大，不全流产率高[8]，甚至导致子宫先兆破裂或子宫破裂，尤其对于瘢痕子宫或其他有子宫手术史的孕妇不安全。米非司酮是一种拮抗孕激素受体的甾体类药物，在与孕酮并存时通过与孕激素竞争受体而引起强效抗孕激素效应，即有较强的抗孕酮作用[9]，妊娠期米非司酮作用于合体滋养细胞的同时更直接作用于子宫螺旋能使动脉的供血功能，使胎盘血供不足，影响妊娠的维持。米非司酮较强的抗孕酮作用，使蜕膜细胞变性、坏死、刺激内源性前列腺素的释放，以促进子宫收缩、软化和松弛宫颈[10]。构成宫颈的主要成分的结缔组织以胶原为主，米非司酮亦可通过调节炎性细胞渗入宫颈，分泌趋化因子，使胶原分解加强，合成减弱，进而促进宫颈软化、扩张。米索前列醇是前列腺素的衍生物，能使宫颈纤维组织软化，抑制子宫颈胶原的合成，也可以兴奋子宫肌，引起子宫平滑肌的收缩[11,12]，增强子宫张力及宫内压作用，从而达到扩张和软化子宫颈的作用，对孕期子宫均有良好的促宫颈成熟及扩张宫颈的作用，米索前列醇阴道给药，经阴道黏膜吸收，直接作用于靶器官，无肝脏首过消除效应，阴道给药动力学研究显示，其生物利用度比口服提高3倍，阴道给药较口服效果好，副作用少[13]，且米索前列醇片价格低廉，可以重复给药。米非司酮及米索前列的促宫颈成熟等作用恰好弥补了单用利凡诺引产的缺陷[14]。

我院目前利用米非司酮配伍米索前列醇阴道放置协同利凡诺羊膜腔穿刺引产技术用于中孕期瘢痕子宫引产，弥补了单一用药引产的不足。较单一使用利凡诺羊膜腔内注射引产术可促进宫颈及早成熟，较早引起宫缩，增加宫缩强度，缩短产程，缩短住院时间，降低组织残留率，降低清宫率，减轻引产者痛苦，减轻引产者经济负担，从经济学角度分析，此法具有价廉经济，方法简便，安全可靠等优点，且引产后患者不良反应发生率较小，有效减少患者引产完成后体内胎盘、胎膜残留情况，最终降低其引产后发生清宫率及感染率，尤其是降低瘢痕子宫患者引产中中转剖宫取胎术及引产后进行清宫的相关风险[15,16]。利凡诺为一种外科消毒剂，有一定的腐蚀作用，我们研究还发现，米非司酮配伍米索前列醇阴道放置协同利凡诺羊膜腔穿刺引产术的引产者胎盘、胎膜较新鲜，弹性较好，不易断，娩出较完整，而单一使用利凡诺羊膜腔内注射的引产者胎盘、胎膜质脆，无弹性，易断，胎盘、胎膜残留率较高，这与米非司酮配伍米索前列醇阴道放置协同引产的作用及引产时间有关，所以说利用米非司酮配伍米索前列醇阴道放置协同利凡诺羊膜腔穿刺引产术是一种值得临床推广应用的中期妊娠引产方法。

总之，米非司酮配伍米索前列醇协同利凡诺用于中孕期瘢痕子宫引产，疗效较确切、安全，易被引产者接受，降低各种不良反应及并发症的发生，避免剖宫取胎术及因严重子宫破裂导致的子宫切除术[17]，减少患者的身体及心理创伤，为患者保留生育功能，特别是对于未生育孩子或有再次生育要求的患者，意义重大[18]。此方法值得临床进一步研究及应用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.025

053000 河北省衡水市第二人民医院

R 791.31

A

1002-7386(2017)22-3455-03

2017-05-24)