草乌甲素治疗带状疱疹性疼痛疗效观察*

黄媛馨 张忠杰 沃春新 陆 巍 姚 旌 王 林

（贵州医科大学附属医院疼痛科，贵阳 550004）

草乌甲素治疗带状疱疹性疼痛疗效观察*

黄媛馨 张忠杰 沃春新 陆 巍 姚 旌 王 林△

（贵州医科大学附属医院疼痛科，贵阳 550004）

目的：评价草乌甲素（bulleyaconitine A, BLA）治疗带状疱疹性疼痛的疗效。方法：带状疱疹性疼痛病人30例，随机分为对照组和试验组，两组均在入院后给予相同的基础综合治疗，试验组在综合治疗的同时加用草乌甲素片，观察记录：两组病人分别在治疗前、治疗后第1天、第3天、第5天、第7天、第30天的以下指标：疼痛数字评分(numerical rating scale, NRS)；睡眠评分(athens insomnia scale, AIS)；抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS); 病人的不良反应；带状疱疹后神经痛的发生率。结果：①与治疗前比较，两组病人各时点NRS、AIS及SDS评分均明显降低，差异有统计学意义(P＜ 0.05)；两组相比较，试验组NRS评分、AIS评分及SDS评分下降程度均明显高于对照组，组间差异均有统计学意义(P＜ 0.05)。②两组均未见不良反应。③对照组有2例病人发生后神经痛，试验组无病人发生后神经痛。结论：①基础综合治疗能有效缓解带状疱疹性疼痛、改善病人睡眠质量及减轻病人抑郁状态。②联合草乌甲素疗效更为显著，且未见明显不良反应。

草乌甲素；带状疱疹；疼痛

带状疱疹性疼痛(herpes zoster pain, HP)[1]部分病人会演变成带状疱疹后神经痛(post herpetic neuralgia, PHN)，属于难治性疼痛，目前临床上常采用多种方法综合治疗，但疼痛缓解不尽人意。因此早期对带状疱疹性疼痛进行积极有效的控制，防止发生带状疱疹后神经痛具有重要意义。草乌甲素为一种从乌头类植物中分离出的镇痛药物，研究发现草乌甲素能够状态依赖性地阻断疼痛相关的Nav1.7、Nav1.8钠离子通道，产生较强的镇痛抗炎作用[8]。但目前国内外尚未见将其用于治疗带状疱疹性疼痛的报道。本研究通过将草乌甲素用于带状疱疹病人，以评价其疗效。

方 法

1. 一般资料

2013年4月至2014年3月，在我院疼痛科治疗的带状疱疹性疼痛病人共30例。其中男性19例，女性11例，平均年龄62岁，初治时间平均为6天，发病部位包括头面部1例，颈部1例，上肢1例，胸背部23例，腰背部2例，下肢2例。两组病人的性别、年龄、发病时间、发病部位及入院时NRS评分 (Numerical Rating Scale, NRS)、AIS评 分 (Athens Insomnia Scale, AIS)、SDS评分(Self-rating Depression Scale, SDS)均无统计学意义。

纳入标准：有带状疱疹的典型皮损表现和神经痛，符合带状疱疹性疼痛诊断标准，NRS评分≥4分病人30例，随机双盲分为对照组（n=15）和试验组（n=15），病人签署知情同意书（本试验研究方案报贵州医科大学附属医院伦理委员会审查通过）。

排除条件：妊娠或哺乳期妇女；对草乌甲素过敏者；严重心、肝、肾功能不全者；肿瘤病人或长期应用免疫抑制剂或全身衰竭者；无法沟通，不能配合问卷调查者；自身伴有抑郁及失眠者。

2. 治疗方法

两组病人均给予相同的基础综合治疗，治疗时间均为14天：①抗病毒：阿昔洛韦2.0 g 静脉滴注，每日一次。②营养神经：维生素B10.1 g 肌注，每日一次；维生素B120.5 mg肌注，每日一次；神经妥乐平7.2 U静脉滴注，每日一次。③抗癫痫药：加巴喷丁胶囊:入院第1天0.3 g口服，一天一次；入院第2天：0.3 g 口服，一天两次；入院第3天直至以后均维持0.3 g 口服，一天三次。④神经阻滞：用配方为：利多卡因100 mg +布比卡因18.75 mg +维生素B120.5 mg +生理盐水至30 ml，对受疱疹病毒侵犯的相应神经行神经阻滞，每3天治疗一次。⑤皮疹区皮下注射：用配方为利多卡因100 mg 布比卡因18.75 mg +维生素B120.5 mg +利巴韦林0.25 g +生理盐水至30 ml，在皮疹区行皮下注射，入院后连续3天治疗，以后每3天治疗一次。

试验组除上述综合治疗外，给予草乌甲素片0.4 mg 口服，一天三次。

3. 观察指标

（1）疼痛数字评分(NRS)：分别于病人治疗前，治疗后1天、3天、5天、7天、30天各时点测评病人NRS评分。疼痛数字评价量表是用0～10代表不同程度的疼痛，询问病人疼痛的程度，作出标记，或者让病人自己画出一个最能代表自身疼痛程度的数字，此方法在临床上较为常用：0分：无痛；1～3分：轻度疼痛（疼痛不影响睡眠）；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）。

（2）睡眠评分(AIS)：是国际公认的睡眠量表，量表包括入睡时间、夜醒情况、比期望时间早醒、总睡眠时间、总睡眠质量、白天情绪、白天身体功能和白天嗜睡8个条目，每条从“无”到“严重”进行0～3分共4级评分:总分小于4分为无睡眠障碍，总分在4～6分为可疑失眠，总分在6分以上为失眠。分别于病人治疗前，治疗后1天、3天、5天、7天、30天各时点测评病人AIS评分。

（3）抑郁自评量表（SDS）：由20个陈述句和相应问题条目组成，反映抑郁状态四组特异性症状：①精神性一情感症状，包含抑郁心境和哭泣2个条目；②躯体性障碍，包含情绪的日间差异、睡眠障碍、食欲减退、性欲减退、体重减轻、便秘、心动过速、易疲劳共8个条目；③精神运动性障碍，包含思考困难和能力减退2个条目；④抑郁的心理障碍，包含思维混乱、无望感、易激惹、犹豫不决、自我贬值、空虚感、反复思考自杀和不满足，共8个条目。SDS评分指数在0.5以下者为无抑郁；0.50～0.59为轻微至轻度抑郁；0.60～0.69为中至重度抑郁；0.70以上为重度抑郁。分别于病人治疗前，治疗后1天、3天、5天、7天、30天各时点测评病人SDS评分。

（4）观察病人治疗期间有无出现草乌甲素常见的头晕、皮疹、心律失常等不良反应。

（5）带状疱疹后遗神经痛的发生情况：通过病人出院3个月后电话随访，密切追踪并记录病人有无带状疱疹后神经痛的发生。

4. 统计方法

采用SPSS 18.0统计分析软件进行分析。计量资料以均数±标准差(±SD)表示，组间数据比较采用t检验，P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1. NRS评分比较

两组病人于治疗后3、5、7、30天各时点NRS评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，试验组于治疗后3、5、7、30天各时点NRS评分明显降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05,见表1）。

表1 两组患者各时点NRS评分比较(n=15,±SD)Table 1 Comparision of NRS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

表1 两组患者各时点NRS评分比较(n=15,±SD)Table 1 Comparision of NRS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

*P ＜ 0.05, 与治疗前比较 , compared with pretreatment；∆P ＜ 0.05,与对照组比较 , compared with control group.

治疗后 Post-therapy 1 d 3 d 5 d 7 d 30 d对照组 Control 5.94±1.24 5.94±1.24 5.50±1.41 * 4.00±1.49 * 3.69±1.49 * 3.00±1.26*试验组 Experimental 6.20±1.39 5.93±1.71 4.20±1.70 *∆ 2.60±1.35 *∆ 2.07±1.22*∆ 1.27±0.59*∆组别Group治疗前Pre-therapy

2. AIS评分比较

对照组于治疗后5、7、30天AIS评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。而试验组于治疗后1、3、5、7、30天AIS评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。与对照组相比，试验组于治疗后1、3、5、7、30天各时点NRS评分明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者各时点AIS评分比较(n=15,±SD)Table 2 Comparison of AIS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

表2 两组患者各时点AIS评分比较(n=15,±SD)Table 2 Comparison of AIS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

*P ＜ 0.05, 与治疗前比较 , compared with pretreatment；∆P ＜ 0.05, 与对照组比较 , compared with control group

治疗后Post-therapy 1 d 3 d 5 d 7 d 30 d对照组 Control 5.69±1.85 5.44±1.67 5.38±1.89 4.13±1.82* 3.94±1.29 * 3.25±1.00 *试验组Experimental 5.67±1.54 5.07±1.71*∆ 3.93±1.33 *∆ 3.20±1.42 *∆ 2.53±0.83*∆ 2.27±0.80 *∆组别Group治疗前Pre-therapy

3. SDS评分比较

对照组于治疗后7、30天AIS评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。而试验组于治疗后3、5、7、30天AIS评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。与对照组相比，试验组于治疗后7、30天各时点NRS评分明显降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05，见表3）。

表3 两组患者各时点SDS评分比较(n=15,±SD)Table 3 Comparison of SDS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

表3 两组患者各时点SDS评分比较(n=15,±SD)Table 3 Comparison of SDS score in the two groups at each time ponit (n=15,±SD)

*P ＜ 0.05, 与治疗前比较 , compared with pretreatment；∆P ＜ 0.05, 与对照组比较 , compared with control group

治疗后Post-therapy 1 d 3 d 5 d 7 d 30 d对照组 Control 0.49±0.07 0.50±0.07 0.48±0.09 0.48±0.07 0.45±0.07* 0.42±0.09*试验组 Experimental 0.50±0.09 0.51±0.10 0.47±0.10 * 0.43±0.09* 0.38±0.08 *∆ 0.35±0.02*∆组别Group治疗前Pre-therapy

4. 不良反应

试验组病人治疗期间，均未见头晕、皮疹、心律失常等草乌甲素常见的不良反应的发生。

5. 带状疱疹后遗神经痛发生情况

病人经治疗后3个月电话随访，对照组有两例病人发生带状疱疹后神经痛，后神经痛发生率为13.3%；试验组无病人发生带状疱疹后神经痛。

讨 论

带状疱疹性疼痛为神经病理性疼痛的一种，部分病人将遗留带状疱疹后神经痛，其疼痛较为顽固、剧烈，有的病人甚至合并失眠、焦虑、抑郁状态，严重影响病人生活质量。临床对于带状疱疹性疼痛的研究，均致力于如何降低带状疱疹后神经痛的发生率，减轻病人疼痛。 本研究旨在根据带状疱疹性疼痛的主要疼痛机制——炎性疼痛以及神经病理性疼痛，将既有抗炎作用又有抗神经病理性疼痛作用的药物作用于带状疱疹性疼痛病人，以期有效地缓解病人疼痛，并预防带状疱疹后神经痛的发生。草乌甲素(bulleyaconitine A, BLA)为一种现代植物药，是从滇西一种特有的药用植物-滇西嘟啦中分离出来的，属于乌头属植物生物碱，其镇痛作用是吗啡的1.75～2.27倍[2]。已证实草乌甲素治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎等引起的疼痛有效[3,4]。

本研究显示，病人从治疗后第三天开始，试验组疼痛缓解程度便明显高于对照组，表明草乌甲素对带状疱疹性疼痛有较好的镇痛作用，推测其机制可能与草乌甲素抗炎镇痛及抗神经病理性疼痛的作用有关。带状疱疹急性期的疼痛可为炎性疼痛、神经病理性疼痛或两者同时存在。Pappagallo[5]等对带状疱疹病变受累的臂丛神经进行解剖发现神经周围有淋巴细胞的广泛浸润，淋巴细胞成套状分布在颈部脊髓血管周围。高月等[6]对带状疱疹急性期病人的皮损区组织进行免疫组化研究发现，在带状疱疹病变受累皮肤区，周围神经周围有大量免疫细胞浸润，神经轴突的完整性被破坏，存在免疫炎性反应，这是带状疱疹产生疼痛的重要病理学因素。诸多研究已表明炎性浸润可导致疼痛发生。而刘延青等[7]将草乌甲素片应用于200例常见慢性疼痛病人，对比病人服药前后VAS评分发现，草乌甲素片具有明显的抗炎镇痛作用，总有效率为80.5%；VAS评分在用药1～4周后，与用药前比较明显降低，病人生活质量明显提高。草乌甲素缓解炎性疼痛的机制可能为拮抗脑内5-羟色胺从而降低血清前列腺素E2 (PGE2)的水平，解除对β-内啡肽的抑制；研究显示草乌甲素可抑制Na通道亚型Nav1.7和Nav 1.8电流的传导[8]，诸多动物实验表明Nav1.7在炎性疼痛中发挥重要作用，多种炎性疼痛模型中发现在背根神经节中Nav1.7的mRNA及蛋白表达均有增加。Nav1.8也参与了炎性疼痛的过程，降低背根神经节中Nav1.8的mRNA水平，可有效减轻外周炎性物质导致的疼痛症状。PGE2等炎性介质可通过增加Nav1.8电流而参与炎性疼痛的发生。此外Nav1.7以及Nav1.8通道亦参与了神经病理性疼痛的形成过程。文献报道应用特异性Nav1.7通道阻断剂，能有效减轻脊神经结扎(SNL)模型后出现的神经病理性疼痛症状，并缓解弗氏完全佐剂(CFA)炎性痛引起的痛觉过敏，亦能有效减轻坐骨神经慢性压榨损伤(CCI)模型所致的痛觉过敏症状[9]；应用特异性Nav l.8通道阻断剂，能有效地减轻坐骨神经部分结扎(PSL)、SNL和CCI等模型所致的神经病理性疼痛的症状[10]。而草乌甲素能以状态依赖性的方式抑制Na通道亚型Nav 1.7和Nav 1.8电流[8]，故能缓解神经病理性疼痛症状。Zhu[11]等在紫杉醇诱发的大鼠神经病理性疼痛模型中发现，草乌甲素能抑制大鼠脊髓C纤维突触前递质的传递,从而预防和抑制脊髓突触传递的长时程增强效应，草乌甲素还能抑制脊髓Ⅱ板层神经元自发兴奋性突触后电流的增加频率，且能以功能依赖性的方式阻断上调的非选择性电压门控钠通道，从而缓解大鼠的神经病理性疼痛症状，进一步证实了草乌甲素的抗神经病理性疼痛作用。

本研究中病人在治疗后第五天开始，两组睡眠改善程度均较治疗前明显缓解；而在治疗后第一天，试验组睡眠改善程度已明显优于对照组。疼痛为影响病人睡眠质量的一个主要原因，美国国家睡眠基金会的一项调查显示，在伴有疼痛和睡眠问题的人群里，65%的人曾因疼痛而彻夜未眠。本试验病人治疗前的疼痛程度均为中重度疼痛（NRS≥4分），两组病人经治疗后疼痛均得到缓解，故两组病人睡眠质量明显均较治疗前改善。但为何试验组的睡眠质量能在两组疼痛缓解程度差别不明显的情况下（治疗后第1天）便明显优于对照组？我们认为草乌甲素可能有改善睡眠的作用。Huang[12]等研究发现，PGE2水平可能在睡眠-觉醒中起调节作用，PGE2表达增高可能降低睡眠质量。PGE2可通过其受体EP4而激活组胺能神经系统，促进组胺能神经元释放组胺从而诱导觉醒。而草乌甲素可降低PGE2水平[13]，故能进一步提高睡眠质量。大量的临床及研究资料显示，疼痛与抑郁状态有着密切关联。本研究显示试验组病人的抑郁缓解程度在治疗后第七天开始明显高于对照组，可能与试验组病人的疼痛缓解及睡眠改善程度均优于对照组有关，尤其试验组病人在治疗后第一天开始睡眠改善程度便明显优于对照组，病人的睡眠质量提高或许能更好地帮助病人摆脱抑郁状态[14]。

研究中发现对照组有两例病人发生带状疱疹后遗神经痛，而试验组无病人发生带状疱疹后遗神经痛。提示草乌甲素可能具有预防带状疱疹后遗神经痛发生的作用。在带状疱疹急性期，炎性反应可直接造成周围神经的破坏并可不断刺激周围神经，最终促进感觉异常和痛觉过敏的发生。这也是带状疱疹后遗神经痛的初始原因。草乌甲素较好的抗炎作用一定程度上亦预防了带状疱疹后遗神经痛的发生。综上所述，草乌甲素可以有效的缓解带状疱疹性疼痛，但由于本实验组病例数有限，有关研究有待进一步观察。

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THE EFFICACY OF BULLEYACONITINE A FOR THE TREATMENT OF HERPES ZOSTER RELATED PAIN *

HUANG Yuan-Xin, ZHANG Zhong-Jie, WO Chun-Xin, LU Wei, YAO Jing, WANG Lin△
(Department of Pain, Af fi liated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550001, China)

Objective: To estimate the efficacy of Bulleyaconitine A (BLA) for the treatment of herpes zoster related pain. Methods: Thirty patients who had typical herpes zoster related pain were enrolled.Patients were randomly divided into experimental group and control group. For control group, patients were treated with comprehensive treatments. For experimental group, besides the comprehensive treatments,bulleyaconitine was added in the treatments. Evaluation was performed before and at 1, 3, 5, 7, and 30 days after the treatments. Evaluation consisted of several numerically scoring parameters: Numerical rating scale(NRS); Athens insomnia scale(AIS); Self-rating depression scale(SDS). Adverse effects and the incidence of postherpetic neuralgia (PHN) were also recorded. Results: ①Compared with pre-treatment, scores of NRS,AIS and SDS in patients of both groups decreased signi fi cantly . Compared with the control group, NRS,AIS and SDS in experimental group were signi fi cantly decreased.②There were no adverse side effect and reaction in both control and experimental groups. ③In the control group, 2 of 15 patients developed PHN.In the experimental group, no patient developed PHN. Conclusions: Comprehensive treatments signi fi cantly alleviated herpes zoster related pain, and improved the sleep quality and reduced the degree of depression of patients. The treatments with additional Bulleyaconitine A showed better effects than the comprehensive treatments without obvious adverse side effects.

Bulleyaconitine A; Herpes Zoster; Pain

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.02.007

贵州省科学技术基金资助项目，黔科合LH字[2014]7105

△通讯作者 guobingbs@sina.com