山豆根的安全性评价与风险控制措施的探讨

陈丹　高学敏　张力　付璐　姚骏凯　王蕾蕾　孙晓波　王景霞

[摘要]该文从本草溯源及考证、现代文献毒性记载及近年来相关毒性实验研究等方面对山豆根的安全性文献进行了系统回顾和分析。研究提示，山豆根的毒性主要累及神经系统、消化系统和呼吸系统，且呼吸衰竭可能是致死的直接原因。主要症状为：头痛、头晕、呕吐、恶心、腹痛、四肢无力、心悸、胸闷；重者表现为面色苍白、四肢颤抖、抽搐、发冷、心跳加快、血压下降、休克、呼吸衰竭而死亡。若患者大量、长时间服用，可能造成严重的脑损害，尤其是青少年及儿童病例较多。笔者提出规范临床用药，避免患者轻信偏方、验方随意用于预防感冒和治疗咽喉疼痛，临床医师严格按照药典推荐用法用量处方，是充分发挥疗效规避用药风险的重要措施。并建议今后应注重山豆根中毒后常规救治方法的探讨，同时加强毒性物质基础、毒性机制和增效减毒等研究，以期使山豆根充分发挥疗效的同时减少临床不良反应。

[关键词]山豆根； 安全性评价； 不良反应； 风险控制

[Abstract]The aim is to systemically review and evaluate the safety of Sophora tonkinensisfrom the literature on the herbal origin， toxicity record in modern literature and toxicological studies and publications in recent years By systematic review and analysis， the results showed that its toxicity mainly involved the nervous system， the digestive system and the respiratory system， and respiratory failure may be the direct cause of death The main symptoms included headache， dizziness， vomiting， nausea， abdominal pain， limbs weakness， palpitation， and chest distress； as well as pale complexion， limbs trembling， convulsions， chills， high heart rate， fall of blood pressure， shock， and respiratory failure to death in severe cases High dose and long term medication may cause serious brain damage， especially in adolescents and children The authors have proposed to use rationally under guidance of physician and strictly according to the dosage recommended by pharmacopoeia The patients shall not be credulous about the folk prescriptions and test recipes to use it for，prevention of colds and treatment of sore throat at will In addition， the researches on the conventional treatment methods for S. tonkinensis poisoning， the toxic substance basis， and toxicity mechanism shall be strengthened in further studies These efforts will play important role in exerting the drug effect and avoiding side effect.

[Key words]Sophora tonkinensis； safety evaluation； adverse drug reaction； risk control

山豆根為豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep的干燥根和根茎。《中国药典》2015年版[1]载山豆根苦、寒，有毒，具有清热解毒、消肿利咽功效，用于火毒蕴结，乳蛾喉痹，咽喉肿痛，齿龈肿痛，口舌生疮，常规用量为3～6 g。近年来，陆续出现服用山豆根或含山豆根的复方汤剂出现中毒现象的病例报告，其安全性问题也受到广泛关注。为全面系统评价其安全性问题，笔者从山豆根源流品种考证、古今文献毒性记载及毒性研究等内容进行分析，提出控制用药风险的相关对策。

1山豆根源流及品种考证

山豆根始载于《开宝本草》，云：“味甘寒，无毒，主解诸药毒，止痛，消疮肿毒，急黄发热，咳嗽，杀小虫。生于剑南山谷，蔓如豆。”[2]《本草图经》曰：“生剑南山谷，今广西亦有，以忠、万州者佳，苗蔓如豆，根以此为名，叶青经冬不凋，八月采根用，今人寸截含以解咽喉肿痛极妙，广南者如小槐，高尺余，石鼠食其根，故岭南人捕石鼠破取其肠胃暴干，解毒攻热甚效。”[2]从《本草图经》的描述及附图可知岭南和广南所用山豆根的植物形态不同，为2个品种。“广南者如小槐，高尺余”所指可能就是药典所载山豆根用的越南槐的根及根茎[3]。

2古今文献相关毒性记载

21古代文献毒性记载

山豆根毒性历代本草记述略有不同，如《证类本草》载：“味甘，寒，无毒。”《本草品汇精要》曰：“味苦，性寒泄。”《本草蒙筌》云：“味苦、气寒，无毒。”《本草纲目》记载：“甘，寒，无毒。”《雷公炮制药性解》云：“味甘，性寒无毒，入心肺二经。” 《本草乘雅半偈》：“甘寒，无毒。”《本草新编》载：“味苦，气寒，无毒，入肺经。”《本草逢原》曰：“苦、寒，无毒。”《药性通考》：“味苦，气寒，无毒。”《本草求真》记载：“专入心，大苦，大寒。”《本草述钩元》：“味苦甘，气寒。”《本草正义》记载：“《开宝本草》虽谓气味甘寒，然其实甚苦，沈存中《梦溪笔谈》已言本草之误。”《玉楸药解》云：“味苦，气寒，入手太阴肺经。”《药性赋》曰：“味甘，寒，无毒。”对山豆根的毒性，古代和近代均标记为“无毒”[4]。endprint

22现代文献记载

①文献研究方法与结果：中文文献通过中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库、维普中文科技期刊数据库检索。以“山豆根”或“越南槐”或“广豆根”或“南豆根”或“豆根”不含“北豆根”合并“不良反应”或“副作用”或“毒性”或“中毒”等为主题词，检索建库—2017年7月发表的所有山豆根相关毒副作用的文献，CNKI和万方数据库分别检出305篇，维普数据库10篇。英文文献通过PubMed数据库检索，以"radix sophorae tonkinensis" or "sophora tonkinensis gapnep" or "subprostrate sophora" or "radix sophorae subprostratae" or "vietnamese sophora root"为主题词，限定研究对象为人类，共检出3篇。所有文献根据纳入排除标准进行筛选。②文献纳入标准：明确使用山豆根单味药和含山豆根汤剂；临床报道文献；对于一稿两投、同一作者、同一内容相同的文献，取论述较全面的文献。③文献剔除标准：综述类文章；回顾性群案报告；重复病例报告；使用含山豆根类中成药。④文献筛选结果：经过筛选共得到符合纳入标准的文献35篇，均为中文文献，有效病例51例。

221临床用药原因山豆根主清肺火、泄热毒，利咽消肿，为治疗咽喉肿痛的要药[5]。因此临床中毒报告中治疗的疾病以急性扁桃体炎、急性咽炎、扁桃体化脓、上呼吸道感染及外感中咽痛为主要症状者40例（784%）[633]。用于治疗转氨酶升高、病毒性肝炎4例（78%）[15，27，3435]。其他原因用药6例（118%）（疱疹、银屑病、萎缩性鼻炎、牙痛、脱发）[15，19，3639]，还有1例因所服汤药中混入山豆根导致中毒[40]。

222中毒症状及中毒症状出现时间山豆根的毒性主要累及神经系统、消化系统和呼吸系统，且呼吸衰竭可能是其直接致死原因。主要症状为：头痛、头晕、呕吐、恶心、腹痛、四肢无力、心悸、胸闷；重者表现为面色苍白、四肢颤抖、抽搐、发冷、心跳加快、血压下降、休克、呼吸衰竭而死亡[23]。若患者大量、长时间服用，会造成严重的脑损害，尤其是儿童[711，15，35]。

中毒症状出现时间有第1次服药后30 min～4 h即出现中毒症状[6，8，1415，1719，22，2425，2829，33，38，40]，也有服用一段时间后出现中毒症状的[7，1011，20，23，26，3436，39]，最长为服药23 d后出现呕吐频繁的不良反应[23]。

李克荣[6]报道2例，女性患者一，中医辨证：风热感冒。服含有山豆根12 g的中药汤剂（大青叶、山豆根、玄参、黄芩、鱼腥草、桔梗、辛夷、生地黄、射干、金银花、连翘），服药15 h后，感到恶心、胸闷、头晕、呕吐，动则加剧。入院体检：生命体征平稳，心、肺、腹未见异常。神经系统未见明显阳性体征。肝功：ALT 95 IU·L-1，AST 64 IU·L-1，GT 119 IU·L-1，血常规和电解质等生化指标检查正常。既往均无药物过敏史。男性患者二，中医辨证：风热感冒。服用含山豆根15 g的中药汤剂（大青叶、山豆根、玄参、桔梗、金银花、葛根、辛夷、黄芩、鱼腥草、薄荷、射干），服药后，自觉胃脘不适，纳差，胸闷气短，急臥床休息。2 h后，出现较剧恶心，呕吐2次。入院体检：生命体征平稳，心、肺、腹未见异常。血常规和电解质等生化指标检查正常。寄往无过敏史。林雁等[33]报道2例，女性患者一，中医辨证：风热感冒。服含山豆根5 g的中药汤剂（山豆根、双花、连翘、牛蒡子、前胡、桔梗、芦根、桑叶、薄荷、细辛、炙甘草），服药1 h后，感到恶心胸闷，头晕欲吐，动则加剧。2 h后诸症减轻，休息1夜，次日清晨无任何不良症状。以上方剂去山豆根再服，未见上述不良反应。女性患者二，中医辨证：外感风寒入里化热，邪在半表半里。服用含山豆根5 g的中药汤剂（柴胡、葛根、黄芩、橘红、连翘、杏仁、前胡、牛蒡子、玄参、双花、姜半夏、薄荷、炙甘草），患者服药约2 h后，出现恶心欲吐，头晕欲仆，胸闷气短。急卧床休息，1 h后，诸症减轻，次日清晨症状消失，再服去山豆根的上述药，未再发生不良反应。孙秀芳[17]报道1例，患者女性。因咽喉肿痛月余，服VC银翘片、螺旋霉素片和草珊瑚含片等未见好转，于是自行将山豆根15 g泡水约150 mL，浸泡半小时左右，头遍药液1次服下30 min后，胃感不舒全部呕吐。1 h后又服下第2遍药液就寝，约30 min后恶心呕吐，呕吐量不多，但较频繁，随即出现腹痛腹泻，头晕胸闷，心慌自汗等症状。患者服药液前后，未服其他药物，以往无药物过敏史。发生上述反应后未服任何缓解药物，第2天仍有头晕、无力等症状，第3天后上述症状逐渐消失，身体恢复正常。

王三梅等[23]报道1例，患儿男，7岁，因姿势异常6个月于2005年入院。6个月前患儿因自幼易患“扁桃体炎”，就诊于当地中医所，给予中药“山豆根”煎煮口服，每天15 g。服用至第23天时，患儿出现频繁呕吐，为非喷射性。次日，出现四肢松软，双上肢不自主动作增多，精神萎靡、嗜睡，于当地医院查脑脊液常规、生化正常，头颅CT示双侧基底节病变。第26天时，出现姿势异常，表现为左下肢屈曲，双上肢内旋后伸，进行性加重，四肢屈曲、扭转，阵发性肌张力增高，不能进行自主动作，睡眠时略缓解；语言减少，渐不能发音；进食慢、咀嚼无力、吞咽困难。意识清楚，能理解语言，大小便能表示。无发热、抽搐、腹痛、腹泻、呛咳、呼吸困难等。智力无倒退。外院曾静脉输注丙种球蛋白，总量2 g·kg-1，同时进行物理康复治疗，疗效不明显。病前智力运动正常，家旅中无类似疾病患者。入院查体：发育正常，消瘦，神志清楚，生命体征平稳，心肺腹未见异常。视、听力正常，发音困难，强迫屈曲扭转体位，四肢肌张力增高，紧张时加重，腹壁反射存在，四肢腱反射对称引出，病理反射阴性，脑膜刺激征阴性（入睡时）。辅助检查：血尿便常规正常，肝肾功能正常，肌酶、血氨、乳酸、丙酮酸、铜蓝蛋白正常，支原体抗体阴性，尿有机酸、氨基酸、脂肪酸代谢筛查未见异常，眼科检查KF环阴性，眼底未见异常。头颅MRI：双侧豆状核、尾状核异常信号。诊断：亚急性基底节坏死性脑病（山豆根中毒）。先后给予盐酸乙哌立松片（商品名妙纳）25 mg/次，2次/d，美多巴逐渐加量至5 g·kg-1·d-1，分2次口服，安坦4 mg/次，3次/d，氯硝基安定2 mg/次，2次/d，巴氯芬5 mg/次，2次/d等口服，效果不明显，自动出院。吕昕等[7]报道1例，患者女性，17岁，以“进行性言语含糊、活动不能20 d”入院。1月前病人因“发热、咽痛、腹泻”在当地诊所诊断为“上呼吸道感染”，静脉输注“清开灵、青霉素”，并口服中药汤剂，其中每剂含12 g山豆根，2 d后病人腹泻加重，并伴有呕吐、头晕、行走不稳。当时认为“感冒”症状加重，仍继续服用上述中药汤剂。5 d后，头晕、行走不稳明显加重，并出现头部、双上肢强直性扭转，发音含糊，呈吟诗样，行动困难，生活不能自理。查体：体温365 ℃，血压110/70 mmHg，神志清，查体合作。高级神经功能未见异常，双眼球可见水平方向眼震，向右侧运动受限。双侧瞳孔等大等圆，大小约30 mm，对光反射灵敏。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，悬雍垂居中，咽反射正常。颈部强直，四肢肌力正常，四肢肌张力升高，呈铅管样强直，可见头部及双上肢强直性扭转向一侧。双侧指鼻实验、跟膝胫试验均阳性，闭目难立征阳性，四肢腱反射对称存在，深浅感觉未见异常，双侧病理征未引出。入院后实验室检查：血、尿、粪常规、凝血功能、肾功、血糖、电解质均正常。肝功：ALT 68 U·L-1，AST 65 U·L-1。头颅MRI：双侧基底节区、双侧齿状核可见对称性长T1、长T2异常信号影，FLAIR呈高信号，DWI呈高信号，多考虑代谢中毒性改变。考虑为“山豆根中毒”，给予补液、利尿、B族维生素及神经节苷酯等治疗10 d，症状未见缓解。3月后随访症状仍未改善。黄光等[8]报道2例：患者一，男，12岁，1年前因食欲减退、消瘦，当地医院诊断为肝炎，给予山豆根每日20 g，制成煎剂分3次服用。服药第3天，出现头晕、恶心，食欲减退较前加重。但仍坚持服药，1周后出现走路不稳，呈醉汉步态，骑自行车左右摇晃。停服山豆根，2周后说话困难，睁眼费力。因病情继续加重，患者不能站立，双手不能持物，左上肢向后外侧反转，右脚内翻，足跟不能着地，嘴向左歪，舌不能伸出，躯干向左扭转。查体：神志清楚，智力正常，未见KF环，双眼不自主闭合，发音困难，言语低沉不连贯，四肢肌张力高，四肢、躯干及颈部持续性不对称性扭转，情绪紧张时加重。四肢腱反射降低，病理征阴性。铜氧化酶吸光度、肝功能、脑电图正常。头颅CT示双侧苍白球对称性低密度病灶。入院诊断：山豆根中毒引起双侧苍白球坏死，继发性全身性扭转痉挛。给予氯硝西泮片1 mg，每日2次口服，痉挛发作明显减轻，言语较前清楚，可在搀扶下行走。患者二，男，4岁。智力、运动发育正常。3个月前受凉后出现发热、流涕、咳嗽。体温波动在370 ℃。病后3周口服山豆根治疗，每次5 g制成煎剂服用，每日1次。服药第5天夜间患儿反复哭闹，次日晨全身软瘫，送医院途中双眼上翻、全身僵硬后仰，每次持续几秒钟，数分钟发作1次，间断眨眼、伸舌、双手紧握、扭动。抗痉挛治疗2周后患者神志逐渐转为清醒，但不能讲话，头持续后仰、咬牙、双上肢背伸、双手紧握、双下肢屈曲，睡眠时上述症状消失。查体：神志清楚，易激惹，双侧上肢过伸背屈，双手紧握、手腕屈曲，双侧下肢髋、膝关节屈曲，左侧踝、趾关节跖屈，右侧足外翻，四肢肌张力高，双侧Babinski征（+）。MRI示，双侧苍白球对称异常信号，约8 mm×14 mm，T1低信号，T2高信号，Flair像病灶信号不均匀，边缘及内部有高信号。脑电图：中度异常，各导可见高至中波幅的弥散性慢波。入院诊断：山豆根中毒引起中毒性脑病、双侧苍白球坏死，继发性全身性扭转痉挛。给予氯硝西泮片05 mg，每日2次口服，痉挛发作明显减轻，言语清楚，可自行行走。endprint

卲炜[32]报道，患者，男，50岁。感冒后引起咽喉肿痛，咽部充血，咽干口渴，干咳少痰，大便干结，舌质红苔黄，脉浮。临床诊为急性咽炎。服含山豆根15 g的中药汤剂（玄参、生地、大青叶、桔梗、麦冬、板蓝根、甘草），患者服药1剂后，上述症状有所好转，但面部和手部出现浮肿，面部有大小不等的红色丘疹。嘱患者停服此药，服息斯敏10 mg，每天1次。2 d后上述过敏症状消除。为查出过敏原因，笔者取上述药材研成细粉，每味1 g，凡士林调匀后，涂于前臂（面积1 cm× 1 cm）。结果发现，涂山豆根的地方有灼烧感及痒感。鉴于此，原方除去山豆根，嘱患者继服3剂。初诊症状消失，未见过敏反应发生。

3毒性和机制研究

山豆根的化学成分主要有生物碱及黄酮类化合物，此外尚含有皂苷、多糖及微量元素等[5]。其中生物碱既是山豆根的有效成分，又是毒性成分。

31毒性与物质基础的关系

谷健俐[41]的研究表明，山豆根毒性成分主要是其所含的生物碱部分，其非生物碱部分无明显毒性反应；比较不同组分急性毒性大小顺序，李素君[42]的研究发现山豆根全组分的最大耐受量 （maximum tolerated dose，MTD）为1068 g·kg-1，水提组分（取山豆根药材150 g，置2 000 mL圆底烧瓶中，分别加 10，8，8倍量水，回流提取3次，1 h/次，滤过，合并滤液，浓缩即得。生药量299 g·mL-1）、醇提组分（取山豆根药材150 g，置2 000 mL圆底烧瓶中，分别加10，8，8倍量90%乙醇，回流提取3次，1 h/次，滤过，合并滤液，浓缩即得。生药量375 g·mL-1）及总生物碱提取物的半数致死量分别为17469，27135，13399 g·kg-1。其毒性是总生物碱﹥水提组分﹥全组分﹥醇提组分，在醇提组分中渗漉组﹥热回流组；王平等[43]的研究山豆根全组分的MTD为 36 g·kg-1，相当于人临床日用量（01 g·kg-1） 的 360倍。水提组分（取山豆根药材100 g，加8倍量水，置2 000 mL烧杯中浸泡30 min，放置加热板加热，煮沸30 min，滤过；再加6倍量水加热，煮沸30 min，滤过，合并滤液，浓缩即得。生药量50 g·mL-1）、醇提组分（取山豆根药材100 g，置2 000 mL圆底烧瓶中，加10倍70%乙醇，回流提取3 h，滤过，浓缩即得。生药量50 g·mL-1）的小鼠口服LD50（95%可信区间）分别为47474（39565～56871），29834（28185～31835）g·kg-1，其毒性是醇提组分﹥水提组分﹥全组分。

32毒性规律与靶器官研究

321急性毒性的研究谷健俐[41]研究发现，山豆根水提液、70%乙醇提取物和山豆根生物碱均可引起相似的毒性反应（小鼠的给药剂量分别为6660，11929，6403 g·kg-1，大鼠按照小鼠急性毒性结果折算），小鼠和大鼠表现出较为一致的毒性症状即短暂兴奋后静卧少动，精神萎靡，厌食，闭眼，继而出现呼吸频率减慢、加深加大、行走困难、步态不稳、四肢抽搐、震颤、竖毛、紫绀等，直至死亡。小鼠肉眼尸检心、肝、脾、肺、肾等主要脏器均未见异常，对肺进行病检，出现轻度充血、水肿、间质增宽、间质水肿充血。从毒性表现来看，可能的靶器官主要涉及神经系统、消化系统和呼吸系统，也可能影响心血管系统。孙蓉等[42，4452]对山豆根毒性的研究发现，小鼠灌胃山豆根不同组分后的主要急性毒性症状有烦躁、多动、呼吸急促、抽搐，最后因呼吸衰竭而死亡；山豆根不同组分（水提组分剂量1789～3494 g·kg-1，醇提组分2779～5427 g·kg-1）肝脏可产生明病理损伤，且随着剂量增大血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高显著，光学显微镜下观察小鼠肝细胞出现不同程度的核固缩、变性等病理改变，所致肝损伤呈现量时毒的关系；并初步探讨山豆根肝损伤的机制可能与过氧化损伤有关；山豆根水提组分对咽喉实热证模型小鼠的急性毒性明显小于正常动物，毒性症状出现时间延后，毒性症状减轻，LD50值增大。盛云华等[53]研究结果显示小鼠一次性口服大剂量 （样品A 30 g·kg-1，样品B 124 g·kg-1）山豆根水煎液可造成急性肝损伤，并显示一定的毒性时效、量效关系。Wang Liping等[54]对山豆根毒性的研究结果显示，药材中金雀花碱、苦参碱和氧化苦参碱的质量分数分别为 563，2763，1620 mg·g-1的山豆根，其半数致死量（LD50）是 43 g·kg-1。

322长期毒性的研究谷健俐[41]研究发现山豆根水提物高剂量组（20 g·kg-1·d-1，相当于临床剂量常人60 kg，10 g·d-1的120倍）连续给药3 d动物大鼠出现精神不佳，排稀便或軟便，体质量增长缓慢，连续给药5周后动物出现颤抖、抽搐、步态不稳等症状，8周个别动物出现呼吸困难，因此认为山豆根毒性可能影响胃肠系统、神经系统，其毒性特征可能先出现胃肠系统，继续给药影响神经和呼吸系统。光学组织病理学检查未见各器官明显病变，但血生化测定结果显示肝功转氨酶升高，并呈量效关系，提示对肝脏可能有一定的损害。病理切片电镜结果显示肠上皮细胞线粒体严重肿胀、微绒毛稀疏，量效关系明显，表明山豆根能影响小肠的吸收功能，导致动物出现腹泻，体质量减轻。山豆根中毒出现的四肢颤抖、步态不稳等类帕金森氏综合征与多巴胺（dopamine，DA）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）含量无明显量效关系，推测山豆根直接阻滞多巴胺受体引起药物性帕金森综合征，山豆根可以引起呼吸中枢抑制。李素君等[42]研究发现长期给大鼠超过 06 g·kg-1剂量的山豆根水提组分时即可造成一定的长期毒性，且随给药剂量增大、给药时间延长毒性增强；由血生化、脏器比值、肝脏病理损伤结果可定位损伤主要在肝脏且部分不可逆，由毒性症状谱可定位亦有神经损伤。山豆根水提组分长期给药的长期毒性表现为血清ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）活性及尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）含量的变化，且部分病变为不可逆性损伤[55]。李峰杰等[56]研究发现大鼠连续灌胃山豆根水煎液（2组的药量分别为12，20 g·kg-1）10 d后，均出现动物活动减少，四肢无力，粪便以及尿液增多；26 d后，与正常组（蒸馏水）比较，ALT值及肝脏脏器指数升高（P<001或P<005），总蛋白（TP），白蛋白（ALB）值降低（P<001 或P<005）；电镜显示，山豆根组动物肝脏细胞核变形、有肿胀趋势，核膜皱缩，毛细胆管扩张，滑面内质网略见扩张。由此推断大鼠连续灌胃山豆根后，可对肝脏产生毒性，且随着剂量增加，毒性增强。陈龙等[57]对山豆根亚急性毒性的研究发现，山豆根具有肝脏毒性，给予大鼠16 g·kg-1山豆根水煎液可导致明显的肝损伤，且其损伤机制与炎症因子的作用和脂质过氧化有关，与四氯化碳的肝毒性具有一定的相似性。endprint

另外，忻耀杰等[58]研究山豆根对SD大鼠的毒性作用。不同剂量组连续给药5 d，观察给药后SD大鼠的一般行为变化、肝肾功能改变和肝、肾脏组织结构的改变。发现50倍量组[10倍量组以60 kg常人9 g量为标准折算（临床多推荐安全剂量6～9 g），折算后即015 g·kg-1的10倍，以下类推]开始往上，给药后出现精神萎靡、活动减少、腹泻等情况；各剂量组对血清ALT，BUN，Cr的影响不明显；50倍量组开始大鼠肝脏出现灶性坏死，100倍量组和增毒组（100倍量山豆根合生大黄）还有肝实质内细胞脂肪变性，50倍量组开始出现肾脏的血管袢与球囊壁粘连、肾小管上皮水肿，解毒组（100倍量山豆根合生甘草）仅见肝细胞点状坏死和肾小管上皮轻度水肿。因此可推断大剂量山豆根（75 g·kg-1以上）有神经毒性和肝组织损伤毒性，对肾脏的损害相对较轻，山豆根配伍生大黄毒性加重，而山豆根配伍生甘草毒性降低。

孙蓉等[59]通过考察并比较山豆根水提组分对小鼠发挥抗炎作用剂量下的伴随毒副作用及其机制进行研究，阐释有毒中药山豆根“功效毒性证候”相关性。结果显示山豆根水提组分在 039～078 g·kg-1可通过降低咽喉实热证小鼠血中 PGE2含量、调节体内SOD和MDA水平来发挥抗炎作用。在此剂量下，山豆根水提组分还可引起肝功能的改变，表现为血中 ALT和AST水平的升高和肝脏系数的增大。此外，还引起血中MDA，NO，NOS水平的升高，SOD，GSH，GSHPx水平的降低，提示自由基与氧化损伤机制在山豆根水提组分导致肝损伤的过程中发挥着重要的作用。同时，山豆根水提组分发挥抗炎作用的机制与产生肝脏毒副作用的机制指标部分重叠，从作用机制方面为“中药功效与毒性密切相关”的科学假说提供了药理毒理学研究证据。

4讨论

41与山豆根相关安全性病例特点分析

411不良反应特点山豆根中毒主要累及心脏、神经系统、消化系统和呼吸系统，且呼吸衰竭可能是直接致死原因。中毒初期患者出现发冷，头痛头晕，胃部不适，恶心呕吐，腹痛腹泻，四肢无力，心慌汗出；继而出现面色苍白，四肢颤抖，醉酒步态，抽搐，视物模糊，语言不清，心跳加快，血压下降，休克，甚至因为呼吸衰竭而死亡。

此外，神经系统损伤患者中，儿童及青少年出现神经系统损伤的风险更大，其相关性有待于进一步病例的积累和深入研究；从目前病例报告来看，值得特殊关注的是其不可逆性的脑损伤风险，可能与剂量过大有关。

412发生时间及症状中毒症状出现时间有第1次服药后30 min～4 h即出现中毒症状，也有用药一段时间后出现中毒症状的。在用药一段时间后出现中毒症状的患者中存在病症好转后继续服药导致不良反应发生的情况。消化道和心脏损伤的症状最早出现，且多同时可见，症见恶心呕吐、头晕胸闷、腹痛腹泻等。

42可能风险因素分析

421患者因素患者本身缺乏专业基础知识，擅自使用山豆根预防感冒、治疗咽喉疼痛等病证，多为偏方及所谓的验方；亦或因自身体质、个体差异，口服山豆根及其汤剂后易出现中毒反应；也有患者服药后未注意饮食做到忌口（如服药后饮酒[25]）导致出现中毒反应。

422药物因素2015年版《中国药典》记载山豆根常规用量为3～6 g。偏方、验方的药物剂量超出药典规定，导致不良反应。

423医生因素医师处方时存在未按药典规定超剂量、超疗程使用、医师用药前忽略询问患者过敏史、家族史、用药史、原患疾病及心、肝、肾功能情况等均是影响山豆根安全性的重要风险因素。

424与配伍的关系有文献提示，山豆根与大黄（2例[21]）、神曲（4例[1213]）、马兜铃（2例[20，22]）、浙贝母（4例[30]）等中药配伍易出现不良反应。

43控制风险对策

431加强患者安全用药意识教育，严格在医师指导下合理使用加强公众对山豆根有毒的认知教育，不要盲目相信偏方、验方，不盲目使用山豆根预防疾病。尤荣开[60]报告的15例山豆根中毒患者均出现胃肠道症状：出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。全部病例出现头晕头胀，四肢软弱无力，难以自控，步态不稳，大汗淋漓，四肢末端厥冷等。2例出现四肢抽搐，神志不清，两眼上视，頭部及四肢出现不自主扭动，呼吸浅速，口唇发绀等。因此如处方中含有山豆根，应明确告诉患者服药后可能出现的不良反应现象，发生不良反应应立即停药及时就医。同时，医师还应该明确告知患者服药禁忌，强调饮食禁忌。

432规范临床用药，医师严格按照药典规定处方用药用药过程中注意用法用量、处方配伍等，控制其用量为6 g以内避免超量服用，严格控制疗程，中病即止，避免长期用药引起的蓄积中毒，儿童及青少年应用更需谨慎；注意个体差异，用药后注意密切观察不良反应的相关临床表现，以便及时处理。

44山豆根中毒救治方案的初步探讨

山豆根中毒机制尚未完全清楚，对山豆根中毒目前也尚无有效的拮抗药物，主要是以对症治疗结合促进排毒、营养神经、促脑代谢、激素冲击等方法。中医治疗方法各异，多为对症治疗，有甘草30 g水煎顿服[23，37，60]的，也有用生姜汁止呕或生姜、苏梗水煎服[27]，还有应用归脾汤[25]、参苓白术散[22]、绿豆粥[10，22]、补中益气汤合阿胶补血膏[34]救治山豆根中毒患者的。每个中毒患者的症状有共性也有不同，中毒程度也有深有浅，如何精准施治，既有效救治中毒，同时又避免过渡治疗给患者带来的连带伤害、经济损失，形成一套救治标准清楚、可操作性强的救治方案是十分必要的。

45加强毒性相关基础研究

451毒性相关基础研究中山豆根样品制备工艺问题中药汤剂在煎煮前药材需浸泡30～60 min，一般煎煮2次，2次煎液去渣滤净混合后分2次服用。一般来讲，解表药、清热药宜武火急煎，时间宜短，煮沸后煎3～5 min即可[5]。山豆根临床入药多与清热药同用，以水煎服为主，且不应长时间煎煮。但在毒性相关基础研究中，山豆根水煎液的制备工艺都经过30，60 min不等的长时间、多次的煎煮，欠缺对临床安全用药方法的指导意义。endprint

452毒性相关基础研究缺乏山豆根对动物幼崽的毒性研究在临床中毒报告中，涉及到较多儿童中毒事件，这可能与儿童易反复患呼吸道感染有关。《中国药典》规定的山豆根用量是针对成人的，临床中毒报告显示山豆根中毒量在个体之间差异较大，且治疗量和中毒量之间差距小。毒性相关基础研究缺乏山豆根对动物幼崽的毒性研究，不能为山豆根儿童用量的制订提供参考，建议加强与此相关的基础研究为临床用药提供依据。

[参考文献]

[1]中国药典 一部[S]. 2015.

[2]唐慎微重修政和经史证类备用本草[D]. 影印本北京：人民卫生出版社，1982：276.

[3]金世元金世元中药材传统鉴别经验[D]. 北京：中国中医药出版社，2012：114.

[4]郑君，张昆有毒重要山豆根的本草学考证[J]. 山东中医药大学学报，2010，7（4）：325.

[5]高学敏，钟赣生. 中药学. 上册[M]. 2版. 北京：人民卫生出版社，2013.

[6]李克荣 山豆根致不良反应2例[J]. 药物流行病学杂志，2010（12）：707.

[7]吕昕，郭韶韶，齐武强 山豆根中毒致全身扭转痉挛1例并文献复习[J]. 承德医学院学报，2015（6）：533.

[8]黄光，唐煜，王俊芳，等 山豆根中毒致苍白球损害和全身扭转肌张力障碍2例[J]. 药物不良反应杂志，2009（2）：111.

[9]高红丽，高育德 急性山豆根中毒1例[J]. 中国实用乡村医生杂志，2004（12）：43.

[10]武忠秀儿童服用山豆根中毒1例报道[J]. 中国民间疗法，2004（10）：58.

[11]李凯，杨任民，范玉新 山豆根中毒引起亚急性基底节坏死性脑病2例报告[J]. 中国中西医结合杂志，1995（6）：385.

[12]杜丽华，胡慧菁山豆根与神曲配伍临床毒副反应1例报道[J]. 中国中医药现代远程教育，2011，9（13）：98.

[13]张顺湧山豆根与神曲配伍不良反应[J]. 山西中医，2009，25（6）：32.

[14]李正东，王秀珍 山豆根中毒病例报告[J]. 中医药学报，1982（2）：30.

[15]王震 山豆根中毒三例报告[J]. 广西中医药，1980（1）：42.

[16]姜秀君 中药山豆根过敏一例报告[J]. 河南中医，1994，14（5）：317.

[17]孙秀芳 泡服山豆根致中毒1例[J]. 新疆中医药，1998（1）：24.

[18]梁基智 山豆根的毒性及其中毒救治[J]. 中药材，1998（6）：322.

[19]马玉起 山豆根毒性反应2例[J]. 甘肃中医，2000（6）：13.

[20]王震宇 马兜铃配伍山豆根配伍导致不良发应的病例报告[J]. 当代医药论丛，2014，12（21）：74.

[21]肖辉良 山豆根与大黃配伍后毒性反应3例[J]. 江西中医药，1991，22（5）：59.

[22]田景明 山豆根常用量煎服致毒副反应一例报道[J]. 贵阳中医学院学报，2000，22（1）：51.

[23]王三梅，韩冬梅，熊晖，等 中药山豆根中毒致亚急性基底节坏死性脑病一例[J]. 中华儿科杂志，2007（8）：638.

[24]潘志宁 山豆根致头昏呕吐[J]. 四川中医，1991（7）：54.

[25]徐振华 服山豆根后饮酒出现房颤2例[J]. 中国中药杂志，1996，21（12）：753.

[26]王艳飞，徐晓霞，王栋山豆根中毒致双侧小脑蚓部病变1例[J]. 疑难病杂志，2014（11）：1181.

[27]朱艳山豆根中毒致意识障碍2例治疗体会[J]. 中国社区医师，2012（9）：292.

[28]郑洪波，王吕成，杨旭红，等 山豆根中毒致共济失调和视力下降1例报告及文献回顾[J]. 华西医学，2007（3）：590.

[29]贾庚辽 服山豆根引起肺水肿导致死亡一例报告[J]. 河南中医，1987（5）：32.

[30]黄定良，王奎平 山豆根毒副作用4例分析[J]. 实用中医内科杂志，2006，20（2）：197.

[31]林雪 服过量山豆根煎剂致严重不良反应1例[J]. 中国中药杂志，2002，27（7）：82.

[32]卲炜 山豆根致过敏1例[J]. 湖北中医杂志，2003，25（11）：34.

[33]林雁，宋春合 小剂量山豆根冲剂致不良反应2例[J]. 中国误诊学杂志，2006（7）：1402.

[34]杨德全，杨勤 山豆根临床中毒3例分析[J]. 实用中医药杂志，2005（7）：437.

[35]汤晓芙，黄光，王建明，等 山豆根中毒引起全身性扭转痉挛一例[J]. 中华医学杂志，1999（12）：15.

[36]董高宏，张衍国，韩跃东，等 含过量山豆根中药煎剂致中毒性脑病[J]. 药物不良反应杂志，2012（3）：165.

[37]陈鹏，薛常虎，杜翔 山豆根中毒导致共济失调1例[J]. 包头医学院学报，2016（4）：151.

[38]高峻泰 山豆根中毒一例报告[J]. 山东中医学院学报，1984（2）：69.

[39]杜丽虹 山豆根中毒的临床与脑电图1例报告[J]. 临床神经电生理学杂志，2003（3）：137.

[40]张丕逊，曾嵘，党雁华，等 山豆根过量引起神经毒性反应一例报告[J]. 中华神经科杂志，1999（1）：61.endprint

[41]谷建俐 山豆根毒效规律及靶器官毒性机制研究[D]. 泸州：泸州医学院，2010.

[42]李素君 山豆根毒性与物质基础相关性研究[D]. 济南：山东中医药大学，2011.

[43]王平，吴熙，李俊鹏，等 山豆根急性毒性实验研究[J]. 时珍国医国药，2013（4）：771.

[44]孙蓉，李素君，李晓宇 不同乙醇提取工艺对山豆根急性毒性的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2010（17）：193.

[45]杨倩，郑丽娜，谢元璋，等 山豆根不同组分对小鼠急性肝毒性“量时毒”关系研究[J]. 中国药物警戒，2010（7）：385.

[46]李素君，吕莉莉，钱晓路，等 山豆根不同组分多次给药对小鼠肝毒性“量时毒”关系研究[J]. 中国药物警戒，2011（2）：81.

[47]李素君，钱晓路，李晓宇，等 山豆根不同组分多次给药肝毒性损伤实验研究[J]. 中国药物警戒，2011（10）：577.

[48]李晓宇，栾永福，李晓骄阳，等 山豆根不同组分抗炎及伴随毒副作用研究[J]. 中国中药杂志，2012，37（15）：2232.

[49]孙蓉，杨倩，赵燕 山豆根不同组分小鼠急性毒性比较研究[J]. 中国药物警戒，2010（5）：257.

[50]李晓宇，孙蓉 山豆根水提组分对实热证小鼠抗炎及伴随毒副作用机制研究[J]. 中国药物警戒，2015（2）：82.

[51]赵庆华，谢元璋，李素君，等 山豆根水提组分对咽喉实热证小鼠急性毒性实验研究[J]. 中国药物警戒，2015（2）：76.

[52]尹利顺，吕莉莉，窦立雯，等 山豆根水提组分对实热证小鼠抗炎及伴随毒副作用研究[J]. 中国药物警戒，2015（2）：79.

[53]盛云华，李峰杰，周绮，等 山豆根对小鼠急性肝毒性及其病理形态学研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2010（6）：144.

[54]Wang L， Lu J Y， Wei S， et al. Hepatotoxicity induced by Radix Sophorae tonkinensis in mice and increased serum cholinesterase as a potential supplemental biomarker for liver injury[J]. Exp Toxicol Pathol， 2017， doiorg/101016/jetp201701003.

[55]李素君，杨倩，钱晓路，等 山豆根水提组分大鼠长期毒性实验研究[J]. 中国药物警戒，2011（2）：89.

[56]李峰杰，姚广涛，金若敏，等 山豆根致大鼠肝毒性研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2010（18）：190.

[57]陈龙，吴谦，耿娅，等 山豆根水煎液致大鼠亚急性肝脏毒性研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2013（18）：293.

[58]忻耀杰，滕磊 山豆根对SD大鼠的毒性实验研究[J]. 中醫耳鼻喉科学研究，2010（3）：47.

[59]孙蓉，冯群，谢元璋 山豆根对实热证小鼠抗炎作用的效毒证关联评价[J]. 中国中药杂志，2015，40（14）：2760

[60]尤荣开 山豆根中毒15例报告[J]. 实用中医内科杂志，1996（3）：46.

[责任编辑张燕]endprint