以动态血糖监测系统监测二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对脆性糖尿病患者血糖波动影响

李征寒++++++徐滨华++++++王晶++++++王葳

[摘要] 目的 觀察二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂联合胰岛素四次强化对脆性糖尿病患者血糖波动的影响。 方法 选取2013年5月～2016年10月哈尔滨市第一医院门诊及住院的脆性糖尿病患者72例，所有患者给予胰岛素四次强化（门冬胰岛素/赖脯胰岛素+甘精胰岛素/地特胰岛素）治疗并采用CGMS连续监测血糖3 d，3 d后依据随机数字表法分为DPP-4组和对照组，每组36例。对照组继续应用上述降糖方案，DPP-4组则在此基础上加用沙格列汀5 mg/d，分组前、分组后1～3 d及分组后13～15 d亦以CGMS连续监测血糖。比较两组血糖波动[平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖水平标准差（SDBG）、最大血糖波动幅度（LAGE）、平均血糖水平（MBG）、血糖>10.0 mmol/L的时间百分率（PT10.0）、血糖<3.9 mmol/L时间百分率（PT3.9）]、胰岛素用量以及基础C肽（FC-P）水平。 结果 组内比较：DPP-4组分组后1～3 d的MAGE、MBG、LAGE、PT10.0、PT3.9均较分组前降低（P < 0.05），分组后13～15 d各项血糖波动指标均较分组前明显降低（P < 0.01）；对照组分组后1～3 d各项血糖波动指标较分组前差异无统计学意义（P > 0.05），分组后13～15 d的MBG、LAGE、PT10.0较分组前降低（P < 0.05）。组间比较：分组后1～3 d，DPP-4组MAGE、LAGE、PT10.0较对照组降低（P < 0.05）；分组后13～15 d，DPP-4组各项血糖波动指标均较对照组显著降低（P < 0.05或P < 0.01）。DPP-4组分组后15 d胰岛素用量均较分组前明显减少（P < 0.01）；两组分组后15 d胰岛素用量比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）；两组分组前后FC-P组间及组内比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 沙格列汀联合胰岛素四次强化可改善脆性糖尿病患者的血糖波动。

[关键词] 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；动态血糖监测系统；血糖波动；脆性糖尿病

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（c）-0070-05

Effect of dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor on blood glucose fluctuation in patients with brittle diabetes mellitus by dynamic blood glucose monitoring system

LI Zhenghan XU Binhua▲ WANG Jing WANG Wei

Department of Endocrinology， the First Hospital of Harbin City， Heilongjiang Province， Harbin 150010， China

[Abstract] Objective To observe the effect of dipeptidyl peptidase Ⅳ （DPP-4） inhibitor on blood glucose fluctuation in patients with brittle diabetes mellitus by dynamic blood glucose monitoring system. Methods 72 cases of outpatient and hospitalized patients with brittle diabetes from May 2013 to October 2016 in the First Hospital of Harbin City were selected， all patients enrolled after giving four intensive insulin （Insulin Aspart/Insulin Lispro + Glargine Insulin/Insulin Detemir） treatment， then continuously monitored the blood glucose of the patients with CGMS for 3 days. After 3 days， the patients were divided into DPP-4 group and control group by random number table method， each group of 36 cases. The above hypoglycemic scheme was continued to use in control group， Shah Glenn Dean 5 mg/d was used in DPP-4 group on the basis of control group. All patients were continuously monitored with CGMS before grouping， 1-3 days after grouping and 13-15 days after grouping. Blood glucose fluctuation [mean blood glucose fluctuation range （MAGE）， standard deviation of blood glucose level （SDBG）， maximum blood glucose fluctuation range （LAGE）， mean blood glucose level （MBG）， blood glucose> 10.0 mmol/L time percentage （PT10.0）， blood glucose <3.9 mmol/L time percentage （PT3.9）]， the amount of insulin and C peptide level between two groups were compared. Results Intra-group comparison： after grouping of 1-3 d， MAGE， MBG， LAGE， PT10.0 and PT3.9 of DPP-4 group were lower than before grouping （P < 0.05）； after grouping of 13-15 d， the indicators of blood glucose fluctuations in DPP-4 group were lower than before grouping （P < 0.01）； there were no significant differences on blood glucose fluctuation indexes before grouping and after grouping of 1-3 d in control group （P > 0.05）； after grouping of 13-15 d， MBG， LAGE， PT10.0 in control group were lower than before grouping （P < 0.05）. Comparison among groups： after grouping of 1-3 d， MAGE， LAGE， PT10.0 of DPP-4 group were lower than those of control group （P < 0.05）； after grouping of 13-15 d， the indicators of blood glucose fluctuations in DPP-4 group were lower than those in control group （P < 0.05 or P < 0.01）. The dosage of insulin after grouping of 15 d in DPP-4 group was significantly lower than before grouping （P < 0.01）. There was a statistically significant difference on the amount of insulin between two groups after grouping of 15 d （P < 0.01）. There was no significant difference on FC-P before and after grouping between two groups both intra-group comparison and comparison among groups （P > 0.05）. Conclusion Shah Glenn Dean combined with insulin four times can improve blood glucose fluctuation in patients with fragile diabetes.endprint

[Key words] Dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor； Dynamic glucose monitoring system； Blood glucose fluctuation； Brittleness diabetes mellitus

脆性糖尿病于1934年由Woodyatt首先报道并命名[1]，常见于1型糖尿病及晚期2型糖尿病，是指在饮食、运动以及治疗相对固定的前提下血糖出现不能解释的剧烈波动，出现血糖大幅度波动的原因不仅与β细胞功能衰竭导致胰岛素绝对缺乏有关，同时亦与α细胞不适当分泌胰高血糖素有关。目前，脆性糖尿病的治疗以胰岛素替代治疗为主，但单纯的胰岛素替代很难解决患者的血糖波动问题。近年来，二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂广泛应用于临床，其不仅可以改善胰岛β细胞功能，亦能抑制α细胞分泌胰高血糖素，其独特的作用机制为其应用于脆性糖尿病的治疗提供了理论依据。本研究以此为契机，旨在观察DPP-4抑制剂对脆性糖尿病患者血糖波动的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年5月～2016年10月哈尔滨市第一医院（以下简称“我院”）门诊及住院脆性糖尿病患者72例，其中男29例，女43例，1型糖尿病41例，晚期2型糖尿病31例，年龄（41.41±10.08）岁，病程（15.09±5.31）年。本研究患者知情且经我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①年龄>18岁；②签署知情同意书。脆性糖尿病诊断标准：在一直保持恒定的进食及运动量，胰岛素用量和使用方式不变的情况下，仍出现：①空腹血糖（FPG）日差波动>5.55 mmol/L，变动百分率呈V型曲线；②日内血糖波动>11.1 mmol/L；③不能预期的低血糖发作；④频繁出现尿酮体阳性；⑤每日尿糖排出量>30 g[2]。排除标准：①严重肝肾疾病、胃肠道疾病及严重高脂血症者；②需要药物治疗的充血性心力衰竭和其他严重的心肺疾病者；③糖尿病急性并发症者；④妊娠及哺乳期患者；⑤感染、应激以及其他影响糖代谢疾病者。

1.2 研究方法

所有患者给予胰岛素四次强化（餐时胰岛素：门冬胰岛素或赖脯胰岛素，基础胰岛素：甘精胰岛素或地特胰岛素），3 d后依据随机数字表法分为DPP-4组和对照组，每组36例。对照组继续沿用胰岛素四次强化方案，DPP-4组则在胰岛素四次强化的基础上口服沙格列汀（百时美施贵宝公司，商品名：安立泽，批号：J20110029）5 mg，qd，共15 d；所有入组患者在分组前（入组后1～3 d）、分组后1～3 d、分组后13～15 d采用美敦力动态血糖监测系统（CGMS）进行监测。

1.3 监测指标

记录入组患者一般情况：性别、年龄、病程、体重指数（BMI），监测胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、FPG、基础C肽（FC-P）、胰岛素用量及血糖变异性。

血糖变异性监测：记录平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖水平标准差（SDBG）、平均血糖水平（MBG）、最大血糖波动幅度（LAGE）、血糖>10.0 mmol/L的时间百分率（PT10.0）、血糖<3.9 mmol/L的时间百分率（PT3.9），其中MAGE为去除所有幅度未超过1个SDBG的血糖波动后根据第1个有效波动的方向计算血糖波动幅度而得到的平均值，LAGE、PT10.0、PT3.9、MBG由CGMS软件直接得出，MAGE、SDBG由CGMS分析计算软件得出。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后两样本均数的比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

两组一般情况比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

2.2 两组分组前后血糖变异性监测结果比较

组内比较：DPP-4组分组后1～3 d的MAGE、MBG、LAGE、PT10.0、PT3.9均较分组前降低（P < 0.05），分組后13～15 d各项血糖波动指标均较分组前明显降低（P < 0.01）；对照组分组后1～3 d各项血糖波动指标较分组前差异无统计学意义（P > 0.05），分组后13～15 d的MBG、LAGE、PT10.0较分组前降低（P < 0.05）。组间比较：分组后1～3 d，DPP-4组MAGE、LAGE、PT10.0较对照组降低（P < 0.05）；分组后13～15 d，DPP-4组各项血糖波动指标均较对照组显著降低（P < 0.05或P < 0.01）。

2.3 两组分组前后胰岛素用量及基础C肽水平比较

DPP-4组分组后15 d胰岛素用量均较分组前明显减少（P < 0.01）；两组分组后15 d胰岛素用量比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）；两组分组前后FC-P组间及组内比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

研究显示，糖尿病患者血糖的控制及糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与血糖整体水平有关，还与血糖波动幅度及频率显著相关，且血糖波动能更全面、真实地反映血糖的情况，成为独立于HbA1c的另一个重要影响因素[3]。CGMS通过测定组织间液葡萄糖浓度，可间接反映全天24 h血糖的波动，可发现不易被传统监测手段检测到的高血糖和低血糖，从而对血糖波动的评价更为全面和客观[4]。

由于内源性胰岛素的绝对缺乏，脆性糖尿病患者在治疗上需要终生胰岛素替代治疗，但在胰岛素的治疗中，反复出现的高低血糖交替、体重增加以及长期应用胰岛素可能产生的胰岛素抵抗等，为脆性糖尿病治疗带来诸多障碍，上述原因导致胰岛功能差的患者血糖达标率较低。以1型糖尿病为例，单纯胰岛素治疗仅有17%的1型糖尿病患者HbA1c达到7.5%[5]，故为安全有效控制脆性糖尿病患者的血糖，需要不同的药物从不同的机制来调控血糖水平。endprint

1975年，Unger和Orci提出了“双激素假说”，证实除了相对和绝对的胰岛素分泌不足外，胰高血糖素的相对升高也是糖尿病进程的关键因素[6]。Lee等[7]及Omar等[8]研究发现，在Gcgr-/-小鼠中破坏β细胞，即使不给予胰岛素替代治疗，其血糖也可变为正常；Jun等[9]研究发现，在胰高血糖素受体缺乏的大鼠中，完全破坏β细胞无糖尿病发生，补给胰高血糖素受体后小鼠会出现高血糖，减少胰高血糖素受体后血糖恢复正常。这些研究均表明，胰高血糖素在血糖的调节中起着重要作用。

目前广泛应用于临床的降糖药物DPP-4抑制剂，通过抑制DPP-4对胰高血糖素样肽-1及葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽的降解，不仅能刺激胰岛β细胞而增加胰岛素分泌，亦能通过抑制α细胞而降低胰高血糖素水平[10]，其独特的作用机制是将DPP-4抑制剂应用于胰岛功能较差的糖尿病患者提供了理论支持。2001年日本学者Kutohe等首次报道了3例1型糖尿病患者在原有胰岛素治疗的基础上联合西格列汀治疗半年，其血糖水平得到有效控制[11]，该项研究引起了业界学者对DPP-4抑制剂治疗胰岛素绝对缺乏的糖尿病的广泛关注；Zhao等[12]将成人隐匿性免疫性糖尿病患者分别给予西格列汀和胰岛素联合治疗以及单纯应用胰岛素治疗，两组患者经1年随访发现，联用DPP-4抑制剂组患者血糖控制更为理想；刘巍等[1]报道了一例脆性糖尿病患者加用DPP-4抑制剂（西格列汀）后，在饮食和运动状态没有改变的情况下，其血糖控制水平及波动幅度均获明显改善；研究显示，沙格列汀可改善胰岛功能较差的2型糖尿病患者血糖波动，且不增加低血糖事件的发生[13-14]；陈吉海等[15]给1型糖尿病患者应用DPP-4抑制剂1～2 d后即发现其平均血糖出现下降趋势，在观察周期内血糖水平明显控制且胰岛素剂量显著降低。本研究中，DPP-4组患者在加用沙格列汀1～3 d后血糖有所改善，13～15 d后该项改善更为明显，且胰岛素用量较对照组以及治疗前均明显减少，上述结果与文献报道相一致；另外，本研究中患者应用沙格列汀后血清FC-P未见明显改善，该结果提示，其血糖的改善与促进胰岛素内源性分泌无关，推测可能与沙格列汀改善α细胞功能、抑制胰高血糖素分泌以及改善胰岛素抵抗有关。

Farngren等[16]研究表明，DPP-4抑制剂可以改善1型糖尿病患者的α细胞功能，接受DPP-4抑制剂治疗4周，可有效降低1型糖尿病患者餐后胰高血糖素水平。Utzschneider等[17]研究认为，DPP-4抑制剂可能会改善胰岛素抵抗。我们将在后续研究中，对上述结果加以进一步证实。本研究中，PT10.0和PT3.9均得到显著改善，减少了患者的血糖波动，降低了低血糖发生率。研究发现，DPP-4抑制剂还具有独立于胰高血糖素样肽-1之外的抗炎作用，其可通过调节单核/巨噬细胞、T细胞活化、趋化作用、DNA合成、细胞增殖、细胞因子产生和信号激活参与非特异性炎性反应[18]，故推测DPP-4抑制剂对血糖的良好控制亦与其抗炎作用有关。

通过本研究，进一步证实了DPP-4抑制剂对脆性糖尿病血糖控制的有效性和安全性，该类药物的应用突破了原有治疗的局限性，為脆性糖尿病治疗开辟新的途径。但目前DPP-4抑制剂治疗脆性糖尿病尚未被指南所推荐，未来仍需大规模的前瞻性研究或临床试验来验证在该领域应用的效果和安全性。

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