阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的亚型分析

李飞燕，况九龙

(南昌大学第二附属医院，南昌330006)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的亚型分析

李飞燕，况九龙

(南昌大学第二附属医院，南昌330006)

目的分析阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)亚型，为其个体化治疗提供依据。方法选择OSAHS患者308例，收集患者年龄、BMI、呼吸暂停低通气指数(AHI)、最低血氧饱和度(LSaO2)、最长呼吸暂停时间(LAT)、 Epworth嗜睡量表评分(ESS评分)、微觉醒次数、吸烟指数、合并症、症状评分资料，采用主成分分析法和聚类分析法对其进行亚型分类。结果308例OSAHS患者经主成分分析得到5个主成分，累加方差贡献率为73.091%。其中，主成分1包括AHI、BMI、ESS评分、LSaO2，主成分2包括年龄、合并症，主成分3包括ESS评分、症状评分，主成分4包括LAT、吸烟指数，主成分5为微觉醒次数。经聚类分析将308例OSAHS患者分为4种亚型：亚型1为中年超重OSAHS患者，呼吸暂停时间最短，合并症最多；亚型2为中年肥胖OSAHS患者，缺氧程度最重，微觉醒次数最多；亚型3为青年肥胖OSAHS患者，微觉醒次数最少，ESS评分最高；亚型4为老年超重OSAHS患者，呼吸暂停时间最长，吸烟指数最高，症状最少。结论经主成分分析法和聚类分析法将OSAHS患者分为4个亚型，各亚型存在明显异质性，能更好地反映个体差异。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；亚型；主成分分析；聚类分析

目前，临床主要通过呼吸暂停低通气指数(AHI)来评估阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)病情，但AHI无法体现患者间的个体差异。OSAHS的临床亚型分析技术，如临床特征综合分型、依据多导睡眠图参数分型等，多处于研究阶段[1，2]。这些分型方法亦不能完全反映OSAHS各亚型间的差异。近年有学者采用统计学上的主成分分析和聚类分析来研究某些疾病的异质性，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、帕金森病等，但目前鲜见其用于OSAHS亚型分析的报道。为此，2012年2月～2015年5月，我们进行了如下研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期南昌大学第二附属医院收治的OSAHS患者308例。所有患者符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》(2011年修订版)中的诊断标准。排除鼾症、上气道阻力综合征、肥胖低通气综合征等原因所致的睡眠呼吸暂停疾病。根据AHI将患者分为轻度(AHI 5～15次/h)76例，男56例、女20例，年龄(51.51±13.35)岁，BMI 25.81±3.46，AHI(10.10±3.07)次/h；中度(AHI 15～30次/h)58例，男47例、女11例，年龄(52.90±13.26)岁，BMI 26.57±3.09，AHI(21.69±3.69)次/h；重度(AHI>30次/h)174例，男152例、女22例，年龄(47.28±13.11)岁，BMI 28.41±3.97，AHI(52.76±15.72)次/h。三组性别、年龄、BMI、AHI比较P均<0.05。

1.2 资料收集 所有入选患者在专人指导下完成睡眠监测问卷调查，问卷包含Epworth嗜睡量表(ESS评分)、基本资料(性别、年龄、BMI、吸烟史)，与打鼾、呼吸暂停有关的病史(如打鼾、夜间睡眠时呼吸暂停、憋醒等)、合并症(如呼吸系统疾病、高血压、冠心病等)。入院后每晚21：00至次日7：00)行多导睡眠图监测，记录AHI、最低血氧饱和度(LSaO2)、最长呼吸暂停时间(LAT)、微觉醒次数。

1.3 主成分分析和聚类分析 选取以下10个变量：年龄、BMI、AHI、LSaO2、LAT、ESS评分、微觉醒次数、吸烟指数、合并症个数以及症状评分(按症状发生频率计分，无、偶尔、经常、总是分别为0、1、2、3分)。分析步骤：①为消除量纲影响，分析前先将纳入变量标准化处理。②为减少变量间相互影响，采用主成分分析法将变量降维，选取特征值≥1或累计贡献率≥70%的为主成分。③在主成分分析基础上行类平均法聚类分析得出树状图，获取OSAHS亚型，应用方差分析检验各亚型间差异。

2 结果

2.1 主成分分析结果 将10个变量进行主成分分析，成分1～4特征值>1，累加方差贡献率仅为64.122%，累计贡献率不足70%时，可选取累计贡献率达到70%的为主成分，故选取前5个为主成分，其累加方差贡献率为73.091%。见表1。其中，主成分1包括AHI、BMI、ESS评分、LSaO2，主成分2包括年龄、合并症，主成分3包括ESS评分、症状得分，主成分4包括LAT、吸烟指数，主成分5为微觉醒次数。5个主成分的矩阵见表2。

表1 各成分方差贡献率

表2 5个主成分的矩阵

2.2 聚类分析结果 聚类分析所得树状图见图1。经聚类分析将OSAHS患者分为4种亚型：亚型1：中年超重OSAHS患者，呼吸暂停时间最短，合并症最多；亚型2：中年肥胖OSAHS患者，缺氧程度最重，微觉醒次数最多；亚型3：青年肥胖OSAHS患者，微觉醒次数最少，ESS评分最高；亚型4：老年超重OSAHS患者，呼吸暂停时间最长，吸烟指数最高，症状最少。各亚型间相关变量比较见表3。

注：每小格代表1例患者,水平轴代表患者间差异。

图1308例OSAHS患者聚类分析树状图

3 讨论

表3 OSAHS患者4种亚型相关变量比较

注：与亚型1比较，*P<0.05；与亚型2比较，#P<0.05；与亚型3比较，△P<0.05。

OSAHS可造成全身多个靶器官损害，引起呼吸系统、心血管系统、内分泌系统等严重并发症，使患者死亡风险明显增加[3]。目前，临床主要以AHI来评估OSAHS病情程度，但仅依靠AHI来评估OSAHS病情并不可靠。其主要原因：①AHI能反映呼吸暂停、低通气次数，不能反映持续时间，也不能反映高碳酸血症、低氧血症等病理改变；②AHI不能描述患者病程，相同AHI患者病程不同长期累加效应存在差别；③AHI与患者主观症状的相关性较低；④病理生理改变相似的OSAHS患者，因基因易感性差异，其靶器官损害程度也存在差异[4]。Dundar等[5]研究认为， OSAHS病情程度不仅与AHI有关，与BMI、呼吸暂停时间、夜间缺氧等亦存在相关性。因此，OSAHS患者的病情程度须结合临床特征、合并症等多种因素综合评估[6]。

目前，主成分分析法和聚类分析法已用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、帕金森病等疾病的亚型研究，但用于OSAHS亚型研究的报道尚少。本研究采用主成分分析法将10个变量降维，得到5个主成分。这5个主成分保留了10个原始变量信息，然后进行聚类分析，得到4种亚型。其中，亚型1为中年超重OSAHS患者，呼吸暂停时间最短，合并症最多；亚型2为中年肥胖OSAHS患者，缺氧程度最重，微觉醒次数最多；亚型3为青年肥胖OSAHS患者，微觉醒次数最少，ESS评分最高；亚型4为老年超重OSAHS患者，呼吸暂停时间最长，吸烟指数最高，症状最少。本研究结果发现，AHI分度不同的OSAHS患者可有相似的临床表现，而AHI分度相同的OSAHS患者临床表现可能差别很大。如亚型1与亚型4的以中度OSAHS为主，亚型2与亚型3以重度OSAHS为主，用AHI不易区分，但亚型1与亚型4在年龄、夜间睡眠呼吸暂停时间、合并症、症状表现以及吸烟指数等指标比较均有统计学差异；亚型2与亚型3除BMI、症状得分外，其余指标比较均有统计学差异。说明OSAHS患者存在个体差异。就AHI与症状表现的关系而言，亚型2的AHI最高，但其症状得分与亚型1、亚型3比较并无统计学差异；亚型1与亚型4 AHI分度相同，但亚型1的症状得分更高，合并症也更多。说明AHI与OSAHS患者的症状表现关联性不强。

本研究还发现，AHI分度低的OSAHS患者可有更多的合并症，如亚型1为少症状、多合并症的OSAHS患者，临床表现不典型，临床上易漏诊。对此类患者应注意对合并症的全面评估，及时采取干预措施。流行病学调查发现，OSAHS是心血管疾病的独立危险因素，与冠心病、高血压、心律失常等多种疾病密切相关[7]，是中风、缺血性心肌病等严重不良事件的一个重要预测因素[8]。OSAHS与全因病死率独立相关，特别是心血管并发症，在40～70岁的男性重度OSAHS患者中，这一关系更加明显[9]。有研究显示，少症状的OSAHS患者心血管疾病的发生风险明显增加，但其AHI与靶器官损害程度并不平行[10～12]。因此，单纯依据AHI并不能准确评估OSAHS患者靶器官损害情况。肥胖是OSAHS的危险因素之一，在一定程度上与OSAHS病情程度有关[13]。亚型2与亚型3为肥胖OSAHS患者，对于轻中度OSAHS合并肥胖者可通过改变生活方式达到治疗目的；而对于重度OSAHS合并肥胖者，持续气道正压通气治疗是最主要的治疗方式[14]。亚型4为老年OSAHS患者，其吸烟指数明显高于其他三型，且夜间睡眠呼吸暂停时间最长，推测年龄、吸烟因素与OSAHS的发生机制有关[15]。因此，对部分亚型4患者，戒烟可作为常规治疗的辅助治疗手段。

综上所述，经主成分分析法和聚类分析法将OSAHS患者分为4个亚型，各亚型存在明显异质性，能更好地反映个体差异，将有利于个体化治疗。

[1] Ye L, Pien GW, Ratcliffe SJ, et al. The different clinical faces of obstructive sleep apnoea: a cluster analysis[J]. Eur Respir J, 2014,44(6):1600- 1607.

[2] Joosten SA, Hamza K, Sands S, et al. Phenotypes of patients with mild to moderate obstructive sleep apnoea as confirmed by cluster analysis[J]. Respirology, 2012,17(1):99- 107.

[3] Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstructive sleep apnoea[J]. Lancet, 2014,383(9918):736- 747.

[4] 刘莹，王广发.AHI是否是评价OSAHS病情的金标准？——谈AHI与OSAHS主要靶器官损害的相关性[J].中国呼吸与危重监护杂志，2009，8(5)：417- 420.

[5] Dundar Y, Saylam G, Tatar EC, et al. Does AHI value enough for evaluating the obstructive sleep apnea severity[J]. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg, 2015,67(Suppl 1):16- 20.

[6] Riha RL. Diagnostic approaches to respiratory sleep disorders[J]. J Thorac Dis, 2015,7(8):1373- 1384.

[7] Garvey JF, Pengo MF, Drakatos P, et al. Epidemiological aspects of obstructive sleep apnea[J]. J Thorac Dis, 2015,7(5):920- 929.

[8] Xie W, Zheng F, Song X. Obstructive sleep apnea and serious adverse outcomes in patients with cardiovascular or cerebrovascular disease: a PRISMA- compliant systematic review and meta- analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2014,93(29):e336.

[9] Punjabi NM, Caffo BS, Gottlie DJ, et al. Sleep- disordered breathing and mortality: a prospective cohort study[J]. PLoS Med, 2009,6(8):e1000132.

[10] Kohler M, Craig S, Pepperell JCT, et al. CPAP improves endothelial function in patients with minimally symptomatic OSA: results from a subset study of the MOSAIC trial[J]. Chest, 2013,144(3):896- 902.

[11] Ayers L, Ferry B, Craig S. Circulating cell- derived microparticles in patients with minimally symptomatic obstructive sleep apnoea[J]. Eur Respir J, 2009,33(3):574- 580.

[12] Kohler M, Craig S, Nicoll D, et al. Endothelial function and arterial stiffness in minimally symptomatic obstructive sleep apnea[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008,178(9):984- 988.

[13] Hooper RG. The relation between sleep and weight in a suburban sleep center: observations and speculations on apnea and weight[J]. Nat Sci Sleep, 2016(8):315- 320.

[14] Calik MW. Treatments for obstructive sleep apnea[J]. J Clin Outcomes Manag, 2016,23(4):181- 192.

[15] 全志豪，刘建红，谢宇萍，等.吸烟与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关性[J].中华医学杂志，2014，94(10)：733- 736.

况九龙(E- mail： kuangjl1957@126.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.018

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1002- 266X(2017)36- 0056- 03

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