CKDMBD患者血清骨代谢标记物与中医证候特征的回归分析

杨海明　孟宪杰　吴薇　刘莹露　翟晓娟

[摘要]分析3，4期慢性腎脏病伴矿物质和骨代谢紊乱（CKDMBD）患者血清骨代谢标记物与中医证候特征的依存性，为探寻CKDMBD患者中医辨证规律提供客观依据。采用回顾性调查方法，收集105例CKD（3，4期）MBD患者，观察其一般临床指标、中医证候出现频率和证型分布特征，并检测其血清骨代谢标记物，包括钙（Ca2+）、磷（P3+）、全段甲状旁腺激素（iPTH）、碱性磷酸酶（ALP）、1型胶原氨基端前肽（P1NP）以及I型胶原羧基端肽β特殊序列（βCTX），同时，测定其骨密度（BMD）。而后，进行血清骨代谢标记物与中医证候特征的多因素回归分析。结果表明，对于105例患者，高龄、高血压、骨折、骨量减少以及血清骨代谢标记物轻度异常可能是其一般临床特点；出现频率较高的中医证候多与脾肾阳虚证、脾肾气虚证以及血瘀证有关；证型分布特征是脾肾阳虚证和血瘀证最多；高龄、中医证候积分升高以及iPTH，P1NP异常可能是脾肾阳虚证患者的临床特征。此外，Ca2+异常与发脱齿摇、性功能减退等证候之间，P3+异常与腰膝酸痛等证候之间，iPTH异常与腰膝酸软、倦怠乏力、畏寒肢冷等证候之间，ALP异常与大便溏泄等证候之间，P1NP异常与畏寒喜暖、大便偏稀等证候之间，βCTX异常与腰膝冷痛等证候之间，皆有依存关系。总之，对于105例CKD（3，4期）MBD患者，其临床特点是血清骨代谢指标的轻度改变；其主要中医证候特征是脾肾两虚；轻度改变的血清骨代谢标记物与其主要中医证候特征有依存性，可以作为中医辨证的客观证素。

[关键词]慢性肾脏病； 矿物质和骨代谢紊乱； 骨代谢标记物； 中医证候； 回归分析

[Abstract]To analyze the interdependent relationship between serum bone metabolic markers and traditional Chinese medicine （TCM） syndromes in patients with chronic kidney disease （stages 3 and 4）related mineral and bone disorder （CKDMBD）， in order to provide the objective basis for exploring the rules of TCM syndrome differentiation in patients with CKDMBD The retrospective survey was conducted to collect 105 cases with CKD （stages 3 and 4）MBD General clinical indexes， frequency of TCM syndromes and distribution of TCM syndrome type were investigated Furthermore， serum bone metabolic markers， including calcium （Ca2+）， phosphonium （P3+）， intact parathyroid hormone （iPTH）， alkaline phosphatase （ALP）， procollagen type 1 aminoNterminal propeptide （P1NP） and βcrosslaps （βCTX） were analyzed， respectively Meanwhile， bone mineral density （BMD） was assessed And then， the multivariate regression analysis was performed for serum bone metabolic markers and TCM syndromes The results showed that the general clinical features of the 105 patients included old age， hypertension， fracture， loss of bone mass and mild abnormalities of serum bone metabolic markers Highfrequency TCM syndromes were related to Yang deficiency in Spleen and Kidney， Qi deficiency in Spleen and Kidney and blood stasis Moreover， Yang deficiency in Spleen and Kidney and blood stasis were found as the most frequent characteristics of the distribution of TCM syndromes type The clinical characteristics of patients with the syndrome type of Yang deficiency in Spleen and Kidney were probably old age， increase in TCM syndrome scores and abnormalities in iPTH and P1NP In addition， the interdependent relationship between abnormality in Ca2+ and syndromes of hair loss， tooth shake and sexual dysfunction， abnormality in P3+ and syndromes of aches in waist and knees， abnormality in iPTH and syndromes of soreness and weakness in waist and knees， lassitude， fatigue and extreme chilliness， abnormality in ALP and syndromes of loose stools， abnormality in P1NP and syndromes of fear of chills， tendency of warmth and loose stools， and abnormality in βCTX and syndromes of chills and pain in waist and knees In general， among the 105 cases with CKD （stages 3 and 4）MBD were clinically characterized by mild changes in serum bone metabolic markers； And their main TCM syndrome was the deficiency in spleen and kidney Serum bone metabolic markers with mild changes have an interdependent relationship with main TCM syndromes， and can be considered as an objective syndrome factor of TCM syndrome differentiation.endprint

[Key words]chronic kidney disease； mineral and bone metabolic disorder； bone metabolic marker； traditional Chinese medicine syndrome； regression analysis

慢性肾脏病伴矿物质和骨代谢紊乱（chronic kidney diseaserelated mineral and bone disorder，CKDMBD）是近年来源于传统的肾性骨营养不良症而提出的新概念，是指由肾功能下降而引起的矿物质和骨代谢紊乱的系统性病变[13]。临床上，CKD发病率增加、生活质量下降以及骨外（血管）钙化都与CKDMBD密切相关[45]。研究表明，对于3，4期CKD患者，其并发MBD的病变特征类似骨质疏松（osteoporosis，OP）。临床表现包括“骨痛、龟背、骨量减少、骨组织微细结构破坏以及骨脆性增加、骨折”等[68]。目前，国内外对CKDMBD的认知率、治疗率以及治疗后的达标率都较低。因此，国内学者提出，CKDMBD的临床诊断不能仅依赖于骨活检，更要重视血清骨代谢标记物的检测[9]。近年来的多项小样本临床研究显示，对于3～5期CKD患者，通过检测血清骨代谢标记物有助于无创伤性地早期发现CKDMBD[1014]。这类患者若能得到中、西药物干预，其疾病进程和预后可以有一定程度的改善。

对于CKDMBD患者，其经典的骨代谢标记物包括血清钙（calcium，Ca2+）、血清磷（phosphonium，P3+）、钙/磷乘积（calcium/phosphorus product）、血清全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）、血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）以及骨密度（bone mineral density，BMD）等。新兴的骨代谢标记物包括骨（形成、吸收）标志物、成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）、25羟维生素D（25hydroxyvitamin D）以及klotho等，其中，骨形成标志物是指ALP和I型胶原氨基端前肽（procollagen type I aminoNterminal propeptide，P1NP），骨吸收标志物是指I型胶原羧基端肽β特殊序列（βcrosslaps，βCTX）和抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrateresistant acid phosphatase5b，TRACP5b）[1518]。姜鸿等[10]报道，155例CKD 3～5期透析前患者的钙/磷代谢紊乱存在于CKD的早期；邱琳等发现，在4期CKD患者中，血清ALP 和TRACP有明显的变化，在高转运性MBD患者中明显升高，在低转运性MBD患者中明显降低；进一步结合血清Ca2+，P3+，iPTH以及骨密度的变化，就可以综合判断CKDMBD的存在和程度[11]。

中医学认为，无论是OP，还是CKDMBD都属于“骨痿”范畴。正如《素问·痿论》所记载：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。肾藏精，主骨，生髓。肾精虚衰，骨痿髓减，骨失充养，则出现矿物质和骨代謝紊乱或骨质疏松[19]。因此，肾与骨之间，在生理、病理层次都有可能存在“相互依存”的联系。基于此，笔者推测，既然3，4期CKD患者都有矿物质和骨代谢紊乱的可能，那么，对于这类CKDMBD患者，其血清骨代谢标记物与中医证候特征之间是否存在依存性？通过这些血清骨代谢标记物的变化是否可以较为客观地反映出部分CKDMBD患者的主要中医证候特征呢？笔者采用流行病学传统的回顾性调查方法，试图阐明3，4期CKDMBD患者血清骨代谢标记物与其主要中医证候特征的依存性，为探寻部分CKDMBD患者中医辨证规律提供客观依据。

1资料与方法

11一般资料

收集2010年3月—2015年6月在南京大学医学院附属鼓楼医院（简称“鼓楼医院”）中医科住院治疗的CKD患者，共105例。

12诊断、分期标准和中医证候诊断标准

121CKD诊断和分期标准参照2011年“改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）”颁布的CKD定义及分期指南[20]。CKD 3期：肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）30～59 mL·min-1·173 m-2；CKD 4期：15～29 mL·min-1·173 m-2。其中，GFR=[（140-年龄）×体质量]/[0818×Scr]；女性按计算结果×085。

122CKDMBD诊断标准参照2009年“改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）”颁布的CKDMBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南[21]。符合下列1项或多项：①Ca2+，P3+，iPTH或维生素D代谢异常；②骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；③血管或其他软组织钙化。

123中医证候诊断标准3，4期CKD患者属于传统的慢性肾衰竭，因此，参考《中药新药临床研究指导原则》有关慢性肾衰竭的论述[22]，而制订CKD（3，4期）MBD患者的中医证候诊断标准。其本证包括：脾肾气虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、气阴两虚证、阴阳俱虚证；其标证包括：湿浊证、湿热证、热毒证、瘀血证、风动证。

13纳入标准

符合CKDMBD诊断标准以及中医证候诊断标准。

14排除标准

不符合CKDMBD诊断标准以及中医证候诊断标准；继发于甲状腺机能亢进症、甲状旁腺机能亢进症等代谢性和内分泌性疾病、类风湿性疾病、血液系统疾病以及长期接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；合并严重肝、肾功能不全、慢性心功能衰竭、恶性肿瘤等疾病；妊娠或哺乳期妇女；因临床检查资料不全或不能配合研究。endprint

15观察指标及其检测方法

151一般临床指标包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、收缩压（systolic blood presure，SBP）、舒张压（diastolic blood presure，DBP）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、尿常规（蛋白尿、血尿等）、血清尿酸（uric acid，UA）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

152中医证候与3，4期CKD（慢性肾衰竭）相关的中医证候包括“腰膝酸软、畏寒肢冷、腰膝冷痛、性功能减退、发脱齿摇、腰膝酸痛、畏寒喜暖、腰膝不适、夜尿频多、浮肿难消、小便清长、纳差少尿、尿少色黄、神疲乏力、食欲不振、面黄无华、恶心呕吐、大便偏稀、纳呆腹胀、倦怠乏力、大便溏泄、腰痛固定或刺痛、肌肤甲错、唇甲紫暗、面色晄白或黧黑、头昏目眩、口干咽燥、头晕耳鸣、大便干结、五心烦热”等45项[22]。

153骨代谢标记物及检测方法血清骨代谢标记物包括Ca2+，P3+，iPTH，ALP，P1NP以及βCTX。此外，采用双能X线骨密度测量仪测定BMD，测定部位为腰椎14（lumbar 14，L1L4）和总髋。BMD低于同性别、同种族正常成人的骨峰值<1个标准差，则属正常；降低1～25个标准差之间，则为骨量低下（骨量减少）；降低程度≥25个标准差，则为OP；BMD降低程度符合OP诊断标准，同时伴有1处或多处脆性骨折时，则为严重OP。BMD通常用T值（Tscore）表示，T=（测定值-骨峰值）/正常成人骨密度标准差。所有检测均在鼓楼医院检验科和骨病中心完成。

16统计方法

计量资料均数用±s表示；计数资料用频数表示；正态计量资料2组比较采用t检验，P<005表示差异具有统计学意义；偏态计量资料、计数资料、等级资料采用非参数检验；将患者首次就诊的血清骨代谢标记物设定为因变量（y=0或1），与3，4期CKD相关的45项中医证候设定为自变量，采用常规代表数值法将相关指标进行数量转化，再进行Logistic回归分析；最后，建立数据库，使用SPSS 170软件完成统计分析。

2结果

21一般临床指标和骨代谢标记物

在105例患者中，男性55例，女性50例；平均年龄（6852±734）岁；合并高血压者32例（305%）；合并2型糖尿病者10例（95%）；合并胸、腰椎压缩性骨折者33例（314%）。105例患者BMI，SBP，DBP，FBG，UA，BUN，Scr以及eGFR等一般临床指标均无特征性改变，但是，血清骨代谢标记物，包括Ca2+，P3+，iPTH，ALP，P1NP，βCTX均有异常改变，同时，BMD和T值也有明显下降趋势，见表1。结果表明，高龄、高血压、骨折、骨量减少以及血清骨代谢标记物轻度异常可能是患者的一般临床特点。

22中医证候出现频率和证型分布特征

在105例患者中，中医证候出现频率在10%以上者依次为：腰膝酸软、畏寒肢冷、恶心呕吐、大便偏稀、纳呆腹胀、腰膝冷痛、头昏目眩、性功能减退、腰痛固定或刺痛、倦怠乏力、大便溏泄、腰膝酸痛、肌肤甲错、畏寒喜暖、腰膝不适、唇甲紫暗、夜尿频多、食欲不振、面黄无华、浮肿难消、面色白光白或黧黑、口干咽燥、发脱齿摇、头晕耳鸣、小便清长、神疲乏力、大便干结、五心烦热、纳差少尿、尿少色黄，见表2。其证型有本证、标证及复合证型之别；本证属脾肾阳虚证者55例（524%）、脾肾气虚证者20例（190%）、肝肾阴虚证者18例（171%）、气阴两虚7例（67%）；标证属血瘀证57例（543%）；复合证型中，本虚标实证55例（524%），其中，脾肾阳虚兼血瘀证30例（286%）、脾肾气虚兼血瘀证12例（114%）、肝肾阴虚兼血瘀证8例（76%）。该结果表明，在105例患者中，出现频率较高的中医证候多与脾肾阳虚证、脾肾气虚证以及血瘀证有关；其证型分布特征是脾肾阳虚证和血瘀证最多。

23脾肾阳虚证患者与非脾肾阳虚证患者一般临床指标的比较

与非脾肾阳虚证患者相比，脾肾阳虚证患者在BMI，BP，FGB，UA，BUN，Scr，eGFR等一般临床指标方面，其差异均无统计学意义；而脾肾阳虚证患者年龄、中医证候积分较非脾肾阳虚证患者明显升高，其差异有统计学意义（P<005），见表3。结果表明，高龄和中医证候积分升高可能是CKD（3，4期）MBD脾肾阳虚证患者的临床特征。

24脾肾阳虚证患者与非脾肾阳虚证患者骨代谢标记物的比较

与非脾肾阳虚证患者相比，脾肾阳虚证患者在血清Ca2+，P3+，ALP，βCTX，BMDL1L4，BMD总髋，TL1L4，T总髋等骨代谢标记物方面，其差异均无统计学意义；然而，患者血清iPTH，P1NP明显升高，且差异有统计学意义（P<005），见表4。结果表明，iPTH和P1NP异常可能是CKD（3，4期）MBD脾肾阳虚证患者的临床特征。

25主要中医证候与Ca2+的Logistic回归分析

Ca2+浓度降低（<21 mmol·L-1）是CKDMBD诊断的指标之一。运用Logistic回归分析，在上述45项证候中筛选出与Ca2+关系密切的证候。在105例患者中，具有发脱齿摇、性功能减退等证候者，其Ca2+异常的概率分别是没有该证候者的5834，6534倍（P<005），见表5。结果表明，Ca2+异常与发脱齿摇、性功能减退等证候有依存关系。

26主要中医证候与P3+的Logistic回归分析

P3+浓度升高（>145 mmol·L-1）CKDMBD诊断的指标之一。运用Logistic回归分析，在上述45項证候中筛选出与P3+关系密切的中医证候。在105例患者中，具有腰膝酸痛等证候者，其P3+异常的概率分别是没有该证候者的3568倍（P<005），见表6。结果表明，P3+异常与腰膝酸痛等证候有依存关系。endprint

27主要中医证候与iPTH的Logistic回归分析

iPTH 浓度升高（>65 ng·L-1）是CKDMBD诊断的指标之一。运用Logistic回归分析，在上述45项证候中筛选出与iPTH关系密切的中医证候。在105例患者中，具有腰膝酸软、倦怠乏力、畏寒肢冷等证候者，其iPTH异常的概率分别是没有该证候者的2341，4098，3112倍（P<005），见表7。结果表明，iPTH异常与腰膝酸软、倦怠乏力、畏寒肢冷等证候有依存关系。

28主要中医证候与ALP的Logistic回归分析

ALP浓度升高（>136 U·L-1）是CKDMBD辅助诊断的指标之一。运用Logistic回归分析，在上述45项证候中筛选出与ALP关系密切的中医证候。在105例患者中，具有大便溏泄等证候者，其ALP异常的概率分别是没有该证候者的3966倍（P<005），见表8。结果表明，ALP异常与大便溏泄等证候有依存关系。

29主要中医证候与P1NP的Logistic回归分析

P1NP浓度升高（>40 μg·L-1）是CKDMBD辅助诊断的指标之一。运用Logistic回归分析，在上述45项证候中筛选出与P1NP关系密切的中医证候。在105例患者中，具有畏寒喜暖、腰膝不适等证候者，其P1NP异常的概率分别是没有该证候者的3309，2173倍（P<005），见表9。结果表明，P1NP异常与畏寒喜暖、腰膝不适等证候有依存关系。

210主要中医证候与βCTX的Logistic回归分析

βCTX浓度升高（男性>0704 μg·L-1；女性>0573 μg·L-1）是CKDMBD辅助诊断的指标之一。运用Logistic回归分析，在上述45项证候中筛选出与βCTX关系密切的中医证候。在105例患者中，具有腰膝冷痛等证候者，其βCTX异常的概率分别是没有该证候者的4281倍（P<005），见表10。结果表明，βCTX异常与腰膝冷痛等证候有依存关系。

3讨论

对于CKD（3，4期）MBD患者，不依赖于骨活检，通过骨代谢标记物可以明确其矿物质和骨代谢紊乱的存在和程度，这是CKDMBD早期诊断的关键问题[23]。周娲等[12]报道，对于95例CKD 3～5期非透析患者，其血清Ca2+，P3+，iPTH，ALP，P1NP，βCTX均有明显变化，在评估CKD患者骨质量方面具有重要价值；廖常志等[13]报道，在347例非透析的CKD 3～5期患者中，血清iPTH明显升高，其比率达到636%（CKD 3期）和52%（CKD 4期）；朱明华等[14]报道，在142例非透析CKD 3～5期患者中存在CKDMBD，而且随着疾病的进展而加重，其血清Ca2+，P3+，ALP异常是iPTH升高的影响因素。同样，笔者也发现，在105例CKD（3，4期）MBD患者中，随着eGFR的下降，血清Ca2+明显下降，血清P3+明显升高，而其他的血清骨代谢标志物，如iPTH，ALP，P1NP，βCTX也明显升高，同时，BMD和T值也有下降趋势。研究表明，CKD患者骨代谢的过程是成骨细胞形成新骨和破骨细胞吸收旧骨的过程，骨形成和骨吸收的动态平衡维持着正常的骨代谢[24]。ALP和P1NP作为骨形成标志物，可以反映出3，4期CKD患者体内成骨细胞的活性；βCTX是I型胶原蛋白的羧基端降解产物，占骨质的90%以上，它是反映骨吸收的高度敏感的特异性指标[1516]。血清ALP，P1NP，βCTX水平的上升以及BMD和T值的下降都说明CKD（3，4期）MBD患者矿物质和骨代谢紊乱逐步加重，骨质量进行性下降。因此，对于3，4期CKD患者而言，血清骨代谢标記物的检测有助于早期发现MBD。

2013年，国内学者针对141例慢性肾衰竭（CKD 2～5期）患者开展中医证候变化的研究，发现2～4期CKD患者的中医证候特征为“脾肾衰败、气血不足，湿热瘀毒内蕴等”[25]；徐梅秀等[26]针对脾肾两虚兼血瘀证的慢性肾衰竭肾性骨营养不良症患者，应用具有益肾健脾活血功效的芪灵汤联合罗盖全治疗，其结果显示，患者临床症状、骨碱性磷酸酶以及骨钙素水平得到明显改善。2016年，于思明等[27]报道，具有补肾益精功效的补肾健骨方可显著改善CKDMBD患者钙/磷代谢紊乱，提高骨密度。有关CKD或CKDMBD中医证候、临床疗效的初步研究提示，CKDMBD的主要病位在肾，与脾相关。正如《备急千金要方》记载：“肾应骨，骨与肾合”。在笔者收集的105例CKD（3，4期）MBD患者中，其本证属脾肾阳虚证者55例，占524%，属脾肾气虚证者20例，占190%；其标证属血瘀证者57例，占543%；其复合证型属脾肾阳虚兼血瘀证者30例，占286%。由此可见，对于这类患病人群而言，脾肾阳虚证和血瘀证是其证型分布特征。此外，在105例患者中，出现频率较高的中医证候，如“腰膝酸软、畏寒肢冷、恶心呕吐、大便偏稀、纳呆腹胀、腰膝冷痛、性功能减退、腰痛固定或刺痛、倦怠乏力、大便溏泄、腰膝酸痛”等也多与脾肾阳虚证、脾肾气虚证以及血瘀证有关。因此，CKD（3，4期）MBD患者的主要中医证候特征很可能是“脾肾两虚”。

笔者发现，在105例CKD（3，4期）MBD患者中，其血清骨代谢标记物，包括Ca2+，P3+，iPTH，ALP，P1NP，βCTX都有轻度异常改变。尤其值得注意的是，与非脾肾阳虚证患者相比，表现为脾肾阳虚证的CKD（3，4期）MBD患者血清iPTH，P1NP轻度升高，而且，差异有统计学意义（P<005）。据此，笔者推测，血清骨代谢标记物的轻度异常改变可能与其中医证候特征有关。据报道[13]，347例CKD（3～5期）患者出现了较为明显的iPTH升高和钙/磷代谢紊乱，其中，低钙血症的发生率在CKD 3，4期各是136%，360%；高磷血症的发生率各是227%，220%。然而，在105例CKD（3，4期）MBD患者中，几乎所有病例都出现了血清iPTH升高和钙/磷代谢紊乱。此外，钙/磷和iPTH异常分别与“发脱齿摇、性功能减退、腰膝酸痛、腰膝酸软、倦怠乏力、畏寒肢冷”等肾虚证候分别有依存关系。这说明经典的骨代谢标记物异常与肾虚密切相关。endprint

研究显示，血清P1NP和βCTX作为骨转运（骨形成和骨吸收）指标可以评估体内骨转换状况[28]。蔡源等[29]比较了CKD不同分期患者血清P1NP和βCTX 水平。结果显示，CKD（5期）MBD 患者血清P1NP和βCTX水平呈下降趋势。这说明CKD（5期）MBD 患者骨形成和骨吸收能力差，主要表现为低转换型骨代谢紊乱。在105例CKD（3，4期）MBD 患者中，P1NP和βCTX都有升高的趋势，尤其是βCTX，这说明CKD（3，4期）MBD 患者骨形成和骨吸收能力强，主要表现为高转换型骨代谢紊乱。此外，P1NP和βCTX异常与“畏寒喜暖、腰膝不适、腰膝冷痛”等肾虚证候分别有依存关系。这说明即使是高转换型骨代谢紊乱也与肾虚密切相关。

综上所述，对于105例CKD（3，4期）MBD患者，其临床特点是血清骨代谢指标的轻度改变；其主要中医证候特征是脾肾两虚；轻度改变的血清骨代谢标记物与其主要中医证候特征有依存性，可以作为中医辨证的客观证素。

[参考文献]

[1]Cozzolino M，UreaTorres P，Vervloet M G，et al Is chronic kidney diseasemineral bone disorder（CKDMBD）really a syndrome？[J]. Nephrol Dial Transplant，2014，29（10）：1815.

[2]Moe S，Drüeke T，Cunningham J，et al Definition，evaluation，and classification of renal osteodystrophy：a position statement from Kidney Disease：Improving Global Outcomes （KDIGO）[J]. Kidney Int，2006，69（11）：1945.

[3]大城戸一郎，横山啓太郎 CKDMBDの概念とその管理[J]. 日腎会誌，2007，49（4）：433.

[4]Komaba H The expanding concept of CKDMBD [J]. Clin Calcium，2016，26（9）：1253.

[5]王莉，李贵森，刘志红 中华医学会肾脏病学分会《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（6）：554.

[6]Hruska K A，Sugatani T，Agapova O，et al The chronic kidney diseaseMineral bone disorder （CKDMBD）：advances in pathophysiology[J]. Bone，2017，doi：S87563282（17）300236.

[7]Richy F，Schacht E，Bruyere O，et al The clinician′s guide to prevention and treatment of osteoporosis[J]. Kidney Int，2009，76（Suppl 113）：S1.

[8]马迎春，张凌 解读2009KDIGO关于CKDMBD的诊断、评估及防治临床实践指南[J]. 中国血液净化杂志，2011，10（5）：279.

[9]梁馨苓 如何评价骨活检在CKDMBD诊断中的价值[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24（2）：154.

[10]姜鸿，徐志宏，张凌，等. 慢性肾脏病3～5期透析前患者矿物质及骨代谢紊乱的调查分析[J]. 中国血液净化，2012，11（7）：360.

[11]邱琳，马健飞 慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱血清生化学指标变化的临床分析[J]. 中国实用内科杂志，2010，30（2）：134.

[12]周娲，薛勤，盛晓华，等. 血清骨代谢指标对慢性肾脏病患者骨质量的评价作用[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2014，15（6）：499.

[13]廖常志，张静，何强，等. 慢性肾脏病患者血清iPTH及钙磷异常的发生率[J]. 四川医学，2011，32（9）：1338.

[14]朱明华，朱强，王旭彦，等. 血清甲状旁腺激素和碱性磷酸酶在CKDMBD诊疗中的价值[J]. 现代中西医结合杂志，2016，25（27）：3048.

[15]Vervloet M G，Brandenburg V M Circulating markers of bone turnover [J]. J Nephrol，2017，doi：101007/s4062001704088.

[16]Rodriguez M，Salmeron M D，MartinMalo A，et al A new data analysis system to quantify associations between biochemical parameters of chronic kidney diseasemineral bone disease [J]. PLoS ONE，2016，11（1）：e0146801.

[17]肖恩 骨質疏松骨代谢生化指标的研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志，2008，14（3）：212.

[18]濱野高行 CKDMBD領域の最新臨床研究[J]. 日腎会誌，2015，57（8）：1297.

[19]徐桂琴，王树芬，邹建华 古代文献对骨质疏松症病因病机的认识[J]. 中医杂志，2008，49（6）：568.

[20]Levey A S，de Jong P E，Coresh J，et al The definition，classification，and prognosis of chronic kidney disease：a KDIGO controversies conference report [J]. Kidney Int，2011，80（1）：17.

[21]Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）CKDMBD Work Group KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of chronic kidney diseasemineral and bone disorder（CKDMBD）[J]. Kidney Int Suppl，2009，（113）：S1.

[22]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：163.

[23]陈楠 CKDMBD的诊断是否必须依赖骨活检[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24（2）：150.

[24]風間順一郎 骨代謝調節系と腎臓[J]. 日腎会誌，2007，49（4）：412.

[25]魏仲南，唐娟 慢性肾衰竭的中医证候变化研究[J]. 湖南中医杂志，2013，29（4）：18.

[26]徐梅秀 芪灵汤对慢性肾衰竭患肾性骨营养不良BAP及BGP的影响[D]. 哈尔滨：黑龙江省中医研究院，2012.

[27]于思明，裴春鹏，代丽娟，等. 补肾健骨方改善肾性骨病患者钙磷代谢紊乱及生存质量的临床观察[J]. 湖南中医杂志，2016，38（1）：1.

[28]Liu Y，He Q Alkaline phosphatase，iPTH and bone turnover markers in Chinese advanced chronic kidney disease patients[J]. Clin Lab，2015，61（7）：839.

[29]蔡源，董俊武 尿毒清颗粒联合复方α酮酸对CKDMBD患者PINP、CTX及FGF23的影响[J]. 中国生化药物杂志，2015，35（2）：100

[责任编辑张燕]endprint