IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2阳性胃癌患者放射性粒子联合靶向治疗中的价值*

项 涛，雷 慧，谭绮琼，武燕莹，莫凤清，胡 波，项天天

（1.广东省吴川市人民医院内8科,广东湛江，524500；2.广东医科大学附属佛山市高明区人民医院内5科，广东佛山，528500；3.浙江省肿瘤医院化疗科， 杭州 310022； 4.北京大学第一医院肿瘤科,北京 100034）

论著·临床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.009

IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2阳性胃癌患者放射性粒子联合靶向治疗中的价值*

项 涛1，雷 慧1，谭绮琼2，武燕莹2，莫凤清2，胡 波3，项天天4

（1.广东省吴川市人民医院内8科,广东湛江，524500；2.广东医科大学附属佛山市高明区人民医院内5科，广东佛山，528500；3.浙江省肿瘤医院化疗科， 杭州 310022； 4.北京大学第一医院肿瘤科,北京 100034）

目的探讨白细胞介素（IL）-27、IL-29及miRNA-497在人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性放射性粒子联合靶向治疗中的价值。方法2010年12月至2015年12月高明区人民医院、吴川市人民医院及浙江省肿瘤医院的住院HER-2阳性胃癌性腹水老年患者61例，分为两组：治疗组（n=31），放射性粒子+靶向药物曲妥珠单抗（首次剂量8 mg/kg，6 mg/kg维持，每3周1次），治疗6个周期；对照组（n=30），靶向药物曲妥珠单抗（首次剂量8 mg/kg，6 mg/kg维持，每3周1次），治疗6个周期。检测两组患者腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，观察两组临床效果。结果治疗组腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平较治疗前和对照组均下降明显，治疗组患者有效缓解率74.19%，高于对照组的36.67%，治疗组中位生存时间（155 d）高于对照组（72 d），差异均有统计学意义（P<0.05）。结论IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2阳性胃癌患者放射性粒子联合全身靶向治疗中具有疗效评估、预后判断的意义。

胃肿瘤； 腹水；白细胞介素-27；白细胞介素-29；miRNA-497；放射性粒子；HER-2；靶向治疗

目前晚期胃癌普遍中位生存时间较短，生活质量差，靶向药物通过血运到达腹腔治疗肿瘤可能有一定效果，但至今国际上少见其他效果明显的治疗方法，放射性粒子联合全身靶向治疗晚期胃癌腹水在国内外还少有开展。而白细胞介素（IL）、miRNA在胃癌腹水的发病机制中作用复杂。胃癌细胞可能会通过腹膜、淋巴管或血管等途径分泌IL-27、IL-29、miRNA-497等到腹水中，检测这3种指标可提高治疗评估效果的准确性。所以本研究检测放射性粒子联合靶向治疗前后腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，可能具有评估治疗效果、判断预后的作用。

本研究临床检测两组腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，即人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性的晚期胃癌性腹水放射性粒子联合全身靶向治疗组（31例）和对照组（HER-2阳性晚期胃癌性腹水全身靶向治疗组，30例），分析两组的胃癌腹水治疗前后以上3个指标水平的变化，以及指标变化、有效缓解率之间的关系；发现能较好地评估胃癌临床治疗效果的指标，分析3个指标对于胃癌性腹水的患者临床治疗效果评估的价值及其预后判断的意义，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集HER-2阳性胃癌性腹水患者共61例，分成两组，两组基础条件一致性较好，均为2010年12月至2015年12月高明区人民医院、吴川市人民医院及浙江省肿瘤医院的住院老年患者，平均年龄（68.6±2.0）岁，均在中山大学肿瘤医院、浙江省肿瘤医院确诊为HER-2阳性胃癌。所有患者均经过腹水脱落细胞学或者病检等确诊，已经放化疗患者排除。分为两组：治疗组，31例，放射性粒子+靶向药物曲妥珠单抗（首次剂量8 mg/kg，6 mg/kg维持，每3周1次），治疗6个周期；对照组，30例，靶向药物曲妥珠单抗（首次剂量8 mg/kg，6 mg/kg维持，每3周1次），治疗6个周期。吴川市人民医院及广州金域检验中心拥有较先进的全自动生化仪和全自动酶标仪等，具备胃癌性腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平测定条件，酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒购自美国R&D公司。所有患者均签署参加研究知情同意书及腹腔穿刺抽液术同意书，本研究通过了伦理委员会批准（批准号：伦2010003）。

1.2方法

1.2.1治疗方法 利用高明区人民医院、吴川市人民医院肿瘤科专业三维治疗计划系统（TPS）对患者胃癌肿块CT图像进行三维重建，由90%的等剂量曲线覆盖，肿瘤周边匹配剂量粒子与周围小肠壁距离大于1 cm，由此计算出需植入粒子的数量与强度。TPS系统购自中国珠海市和佳医疗设备有限公司[国食药监械（准）字2005第3301420号]。I125粒子购自中国原子高科股份有限公司（国药准字H20045969）。

1.2.2粒子植入 所有患者术前禁食24 h，术前12 h患者服硫酸镁10 g清洁肠道，麻醉后嘱患者平静呼吸，穿刺按分步进针法逐步穿刺入胃癌肿块，穿刺过程多次行CT扫描确认针尖方向。按退针法植入粒子，每退0.5～1.0 cm植入1颗粒子，胃癌肿块需植入多行粒子时，粒子行距为1.5 cm。平均每例患者植入I125粒子45（15～35）颗，MPD为110～160 Gy。

1.2.3检测指标 检测治疗组和对照组腹水中IL-27、IL-29及miRNA-497水平。两组患者年龄病种基本相似。所有患者都取左髂前上棘和脐连线中外1/3处为穿刺点常规抽取腹水做常规及生化免疫检查，同时留取2 mL离心后，腹水置于-80 ℃的冰箱中保存。腹水IL-27、IL-29水平采用ELISA检测，腹水miRNA-497水平采用q-PCR检测。并采用超声胃镜测定肿瘤大小，根据B超结果估计腹水量。参照WHO分级标准进行评定,完全缓解:治疗后腹水完全消失,并维持28 d以上;部分缓解:腹水减少50%以上,并维持28 d以上，以完全缓解+部分缓解为有效。以皮肤出现皮疹为不良反应观察指标。

2 结 果

2.1同组治疗前后比较 治疗组治疗后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平较治疗前下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平较治疗前下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2两组治疗后水平对比 治疗组治疗后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平较对照组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平比较

a:P<0.05，与同组治疗前比较；b:P<0.05，与对照组治疗后比较

2.3临床效果比较 治疗组患者有效缓解率（74.19%，23/31）、中位生存时间155 d，高于全身靶向治疗的对照组[（36.67%，11/30）、72 d]，差异均有统计学意义（P<0.05）。

3 讨 论

胃癌细胞可能侵犯腹膜、淋巴管或血管等而分泌IL-27、IL-29、miRNA-497等到腹水中，所以检测这3种指标可提高治疗评估的准确性。Chen等[1]近年报道了人类IL-27、IL-29的特异性靶细胞具有一定局限性，包括人的消化系统胃、肠上皮细胞，在部分细胞系中也发现有IL-27、IL-29的表达，如人体内消化道胃癌、结肠癌细胞系等。Chang等[2]运用人的消化道肿瘤细胞进行的研究揭示，IL-27可抑制人消化系统的食管癌、胃癌细胞转移及增殖。而IL-27、IL-29对人的消化道肿瘤如胃癌、结肠癌可能具有一定的调节作用[3]。

Zhang等[4]发现几组miRNA可以鉴别部分癌组织即消化系统的胃腺癌、结肠腺癌和胰头癌等；Han等[5]发现数个miRNA能成功地预测消化系统肿瘤包括胃癌等的总生存率和无复发生存率。Qiu等[6]对100例胃癌患者的研究表明，患者的胃腺癌组织及癌旁组织异常表达的miRNA-497能鉴别胃癌类型，弥散性的胃癌病例组织有特异性的miRNA上调。有学者对miRNA与胃癌的相互关系研究认为，目前少数miRNA包括miRNA-218靶标Robo1受体抑制患者胃癌转移[7]。有研究人员的结论是，患者腹水miRNA-497、miRNA-181b表达在消化道肿瘤耐药细胞中下调[8]。国外大样本体外实验证实， miRNA-181b能够降低患者Bcl2蛋白水平[9]。miRNA-497在有些胃肠系统肿瘤如肠型胃癌、弥散型胃癌有不同表达[10]。有研究发现，在部分消化道腺癌中多数miRNA表达上调，少数的miRNA表达下调，这表明miRNA-497与消化道癌症（如胃癌）有关[11-12]。Qiu等[6]用先进的基因芯片手段检测胃恶性肿瘤患者中miRNA表达与预后认为，miRNA-497低表达患者生存较差。本研究中治疗组的效果较好，同时腹水miRNA-497减少，与患者腹水减轻、生存时间延长一致，具有极其重要的评估治疗效果及生存时间的作用。

Bang等[13]通过Ⅲ期临床研究得出结论，使用曲妥珠单抗针剂联合化疗大大降低了HER-2阳性晚期胃癌患者的死亡风险，总生存期大约延长12周，治疗效果明显。目前较大样本量的多中心临床研究表明，晚期胃癌术后辅助放射性粒子的放疗可明显延长胃癌患者的总生存期，体现了放疗在防止胃癌术后复发的重要作用[14]。Sun等[15]报道使用放射治疗胃癌并淋巴结转移的研究发现，接受50 Gy放疗的患者总有效率分别为完全缓解29.7%和部分缓解 54.1%，中位生存时间为1.0个月左右。本研究中HER-2阳性晚期胃癌性腹水放射性粒子联合全身靶向治疗后有效率大大提高，中位生存时间明显延长，同时腹水量减少、患者生活质量提高。

综上所述，放射性粒子联合全身靶向治疗使靶向药物通过血液到达腹腔和局部放射产生联合治疗效果，疗效具有明显的可比性；联合治疗后人体消化道残留胃癌细胞明显减少，腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平可明显下降。患者肠道功能较大改善后，IL-27、IL-29、miRNA-497水平也可明显下降，两者起相互促进作用。对于HER-2阳性老年晚期胃癌患者，放射性粒子联合靶向治疗的有效率明显提高，中位生存时间延长大约83 d，具有极其重要的姑息治疗价值，是一种比较理想的治疗手段。腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平下降与腹水减轻、生存时间延长一致，可在治疗中起到重要的效果评估、预后判断的作用。

[1]Chen Z,Su X,Dong N,et al.Intranasal administration of IL-27 pre-OVA sensitization alleviate allergic airway inflammation in mice model[J].Chest,2016,149（4）:A29.

[2]Chang KK,Liu LB,Jin LP,et al.IL-27 triggers IL-10 production in Th17 cells via a c-Maf/RORγt/Blimp-1 signal to promote the progression of endometriosis[J].Cell Death Dis,2017,8（3）:e2666.

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ValueofIL-27,IL-29andmiRNA-497inradioactiveparticlescombinedtargetedtherapyinpatientswithHER-2positivegastriccancer*

XiangTao1，LeiHui1，TanQiqiong2，WuYanyin2，MoFengqing2，HuBo3，XiangTiantian4

（1.EighthDepartmentofInternalMedicine,WuchuanMunicipalPeople′sHospital，Zhanjiang,Guangdong524500,China; 2.FifthDepartmentofInternalMedicine，AffiliatedGaomingDistrictPeople′sHospital，GuangdongMedicalCollege，Foshan,Guangdong528500，China;3.DepartmentofChemotherapy,ZhejiangProvincialTumorHospital,Hangzhou,Zhejiang310022,China;4.DepartmentofOncology,No.1HospitalofPekingUniversity,Beijing100034,China）

ObjectiveTo investigate the value of IL-27,IL-29 and miRNA-497 in HER-2 positive radioactive particles combined targeted therapy.MethodsSixty-one elderly inpatients with HER-2 positive gastric cancer ascites in the Gaoming District People′s Hospital, Wuchuan Municipal People′s Hospital and Zhejiang Provincial Tumor Hospital were divided into the two groups. The treatment group（n=31） was treated by the radioactive particles+ targeted drug Trastuzumab（initial dose 8 mg/kg, maintenance dose 6 mg/kg, once per 3 weeks） for 6 weeks; the control group（30 cases） was treated by targeted drug Trastuzumab（initial dose 8 mg/kg,maintenance dose 6 mg/kg, once per 3 weeks） for 6 weeks.The levels of ascites IL-27，IL-29 and miRNA-497 in the radioactive partcles combined targeted therapy group and control group were detected.ResultsThe levels of ascites IL-27,IL-29 and miRNA-497 after treatment in the treatment group were significantly decreased compared with those before treatment and in the control group,the effective remission rate in the treatment group was 74.19%,which was higher than 36.67% in the control group,the average median survival time in the treatment group was 155 d,which was higher than 72 d in the control group,the difference was statistically significant.ConclusionIL-27,IL-29 and miRNA-497 has the significance of curative effect evaluation and prognosis judgment in the radioactive particles combined targeted therapy for the patients with HER 2 positive gastric cance.

stomach neoplasms;ascites;interleukin-27;interleukin-29;miRNA-497；HER-2； radioactive particles； targeted therapy

广东省佛山市卫生局医学科研立项（2014208）。

项涛（1979-），副主任医师，硕士，主要从事恶性腹水研究。

R735.2

A

1671-8348（2017）30-4204-03

2017-01-18

2017-04-06）