术后辅助放疗对三阴性乳腺癌患者预后的影响

罗佳宁 郝春成 张建鑫 卢江岳 葛晓峰

术后辅助放疗对三阴性乳腺癌患者预后的影响

罗佳宁 郝春成 张建鑫 卢江岳 葛晓峰

目的系统评价术后放疗对三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)患者无局部复发生存率(Local recurrence-free survival，LRFS)及总生存率(Overall survival，OS)的影响。方法临床资料来源于哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，从2003年1月—2006年12月期间初次发病，并经病理证实为TNBC患者186例，根据术后是否放疗分为放疗组与未放疗组。用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank法比较放疗组与未放疗组10年LRFS和10年OS。应用单因素和多因素分析明确对TNBC患者相关预后因素。结果放疗组和未放疗组的10年LRFS分别为80.2%和76.0%，10年OS分别为86.0%和74.0%，均具有统计学差异(P<0.05)。亚组分析显示对于T1-2N1(1～3枚淋巴结转移)M0的患者放疗组10年LRFS及OS都为81.8%，未放疗组的LRFS及OS分别为76.4%和79.4%，两组差异无统计学意义(P>0.05)。多因素分析显示放疗和临床分期是影响TNBC患者预后的独立因素。结论放疗可以提高TNBC患者的LRFS及OS，但对于T1-2N1(1～3枚淋巴结转移)M0的TNBC患者，放疗未能显著改善LRFS及OS。放疗和临床分期可能是影响TNBC患者预后的独立因素。

三阴性乳腺癌；放射治疗；无局部复发生存率；总生存率

全球每年有大约一百万的乳腺癌新增病例，三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)患者就超过17万例[1]。其中30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌[2]。TNBC为缺少ER、PR与HER2过度表达或基因扩增的乳腺癌亚型，故不能从内分泌治疗和靶向治疗中获益。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)将TNBC作为乳腺癌的一个亚型，但对其局部治疗方法并无特殊推荐[3-4]，TNBC局部浸润情况和术后放疗的局部控制疗效也少见报道。术后放疗对于TNBC的局部影响理论上是有效的，但是还没有被广泛的研究。基于以上背景，本研究旨在探讨术后放疗对于TNBC的无局部复发生存率(Local recurrence-free survival，LRFS)及总生存率(Overall survival，OS)的影响，为TNBC的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选哈尔滨医科大学附属肿瘤医院2003年1月—2006年12月初次发病，并经病理证实为TNBC患者186例。分为放疗组86例，未放疗组100例，全组中位年龄为46岁(24～69岁)；TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期84例，Ⅲ期67例；全组中腋窝淋巴结阴性患者74例，45例患者伴有1～3枚淋巴结转移，≥4个淋巴结阳性转移患者67例(表1)。

表1 患者临床资料[n(%)]

1.2 选择标准

(1)所有患者经病理证实为浸润性导管癌；(2)所有患者均为初治患者；(3)全组患者的化疗方案为阿霉素/表阿霉素+紫杉醇/多西他赛；(4)ER和PR受体阴性定义为<1%肿瘤细胞核内性激素受体表达，HER2阴性定义为免疫组化检测(0～+)，HER2(++)且经FISH检测为阴性；HER2(++)且经FISH检测为阳性和HER2(+++)被定义为HER2阳性[4]；(5)本研究术后放疗标准为保乳术后或原发灶为T3以上或腋窝淋巴结转移数≥4的患者。

1.3 治疗方法

术后所有患者根据具体情况选择放射治疗及化疗。根治术后放疗照射部位包括患侧胸壁和锁骨上区，采用三维适形照射技术，照射剂量为50 Gy，2 Gy/次/d，每周5次。保乳术后采用三维适形照射技术常规给予全乳腺照射50 Gy同时用电子线针对肿瘤区补量10 Gy。

1.4 观测指标

观测放疗组和未放疗组的LRFS及OS，以及分析可能对TNBC的预后产生影响的各项因素包括患者发病年龄、月经状态、临床分期、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况、放射治疗和辅助化疗周期。

1.5 随访和评估标准

LRFS定义为术后首次出现同侧胸壁、同侧锁骨上、腋窝、内乳淋巴结复发，伴或不伴有远处转移。LRFS时间定义为从术后到临床复发的时间。远处转移定义为首次出现局部以外其他部位复发。OS定义为从手术日到死亡或随访截止日期的时间。各项指标的观察时间从首次治疗开始至肿瘤引起死亡或随访终止。随访方式包括门诊复查、入院复查和电话随访。复诊内容包括定期的体检、胸部CT、颈部和腹部超声及全身骨扫描等。了解患者有无复发及远处转移，以及患者是否死亡及死亡原因，全组患者的随访时间截止至2016年12月3日。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行分析，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank法检验放疗组与未放疗组10年LRFS和10年OS的差异。应用Cox比例风险模型分析对TNBC患者生存时间的影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放疗对TNBC患者LRFS影响

2.1.1 放疗对全组TNBC患者LRFS的影响 186例患者全部获得随访和评估，其中20例(10.8%)患者出现局部复发，放疗组6例，未放疗组14例。放疗组的10年LRFS为80.2%，未放疗组的10年LRFS为76.0%，差异有统计学意义(P=0.048)(图1，表2)。

2.1.2 放疗对于T1～2N1M0TNBC患者LRFS的影响 全组T1-2伴1-3枚淋巴结转移TNBC患者共45例，其中放疗组11例，未放疗组34例。放疗组10年LRFS为81.8%，未放疗组为76.4%，两组患者的LRFS差异无统计学意义(P=0.666)(图2，表2)。

表2 TNBC患者10年LRFS及OS

图1 放疗对TNBC患者LRFS的影响Figure 1 Effect of radiotherapy on LRFS in TNBC patients

图2 放疗对T1-2N1M0TNBC患者LRFS的影响Figure 2 Effect of radiotherapy on LRFS in T1-2N1M0 of TNBC patients

2.2 放疗对TNBC患者OS的影响

2.2.1 放疗对全组TNBC患者OS的影响 全组38例死于乳腺癌，2例死于第二原发肿瘤或其他疾病。放疗组死亡12例，未放疗组死亡26例，放疗组和未放疗组10年OS分别为86.0%与74.0%，差异均有统计学意义(P=0.044)(图3，表2)。

2.2.2 放疗对于T1-2N1M0TNBC患者OS的影响 放疗组患者死亡2例，未放疗组患者死亡7例，两组的10年OS分别为81.8%和79.4%，，差异无统计学意义(P=0.914)(图4，表2)。

图3 放疗对TNBC患者OS的影响Figure 3 Effect of radiotherapy on OS in TNBC patients

图4 放疗对T1-2N1M0 TNBC患者OS的影响Figure 4 Effect of radiotherapy on OS in T1-2N1M0 of TNBC patients

2.3 TNBC的预后影响因素

对TNBC的LRFS和OS预后产生影响的单因素分析显示临床分期、淋巴结转移数、肿瘤大小以及放疗是影响预后的重要因素。多因素分析结果显示临床分期和放疗是影响生存结局的因素，临床分级III级者的死亡风险是Ⅰ、Ⅱ期的2.532倍；未接受放射治疗者的死亡风险是接受者的3.663倍(表3)。

表3 TNBC患者Cox回归模型分析结果

3 讨论

TNBC是指(ER、PR和HER2)三种常见的标志物均缺乏表达，最早是于2000年由美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通过cDNA微阵列技术分析65份乳腺癌手术切除标本的基因表达谱后提出，将乳腺癌分为5个亚型[5]：Luminal A型(乳腺导管腔上皮细胞型)，LuminalB型，ErbB2(HER2/neu)过表达型，Normal-like型(正常乳腺基因表达型)，Basal-like型(基底细胞样型)，其分子标记、治疗和预后明显不同。TNBC约占全部乳腺癌患者的10%～16.3%，多见于绝经前年轻女性，其中尤以非洲裔美国女性患者居多[6]。与其他类型乳腺癌相比，TNBC侵袭性强，死亡风险高，内脏转移率较骨转移高，易通过血道转移至脑和肺[5]，复发及远处转移危险多发生在治疗后1～3年内，多数在5年内死亡。

因TNBC缺乏内分泌及靶向治疗的靶点，使得针对乳腺癌的系统性的治疗不适合此乳腺癌亚组。虽然TNBC对含蒽环类及紫杉类药物化疗方案敏感，但是疾病早期阶段的重点仍是手术，术后放疗已成为近几年的研究热点。

乳腺癌术后放疗的临床价值在于是否能提高局部控制率及总生存率，但放疗晚期的并发症也是导致死亡率增加的原因之一。Dragun等[7]的研究发现TNBC中放疗组与未放疗组患者相比，放疗组的3年LRFS为79.6%，优于未放疗组的57.9%(P=0.049)。Kyndi等[8]的研究发现TNBC患者放疗组的局部复发率为15%，而未放疗组的局部复发率为32%(P<0.0001)。2011年一项前瞻性随机Ⅲ期临床试验比较TNBC中辅助放疗联合化疗和单纯辅助化疗疗效的差异，该试验结果证实辅助放化疗组的5年LRFS率为88.3%，高于辅助化疗组的74.6%(P=0.02)[9]。本研究中，放疗组较未放疗组有着更高的局部复发风险，例如年轻，绝经前患者较多，T3、T4期常见，放疗组临床Ⅲ期患者占41.8%，而未放疗组临床Ⅲ期患者占31.0%。尽管如此，放疗组的10年LRFS仍较未放疗组高(80.2%vs. 76.0%，P=0.048)。本研究统计10年LRFS仍较国外3年或5年研究结果好，本研究中临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的TNBC患者占据比例较高，这可能是导致本研究生存率较高的原因。

本研究中放疗组10年OS为86.0%，未放疗组为74.0%，差异有统计学意义。Wang等[9]发现经辅助放化疗的患者的5年OS率为90.4%，大于仅行辅助化疗者的78.7%(P=0.03)。Steward等[10]报道了468例TNBC患者经放疗后的生存率获益状况，单变量分析发现放疗可提高患者的OS(P=0.0001)，放疗患者的4年OS率为77.34%，远大于未放疗者的59.8%。本研究结果与文献报道相一致。然而Kyndi等[8]研究显示放疗组5年OS为39%，未放疗组为32%(P=0.4)，与本研究结果不一致，分析原因可能与本研究入组患者数量较少，且Ⅰ、Ⅱ期患者较多等因素有关，因此有待于进一步深入的研究。

目前放疗的绝对适应证为N2期(即腋窝淋巴结转移大于等于4个)，对于1-3枚淋巴结转移的患者是否放疗存在争议[11]。Huang等[12]对318例T1～2期1～3枚淋巴结转移乳腺癌患者预后分析发现，放疗可以改善局部复发(P=0.004)和DFS(P=0.001)，但不能改善OS(P=0.239)。Cosar等[13]的报道亦指出放疗可提高局部控制率(P=0.038)，对OS无显著影响(P=0.087)。Hao等[14]则报道在T2期1～3枚淋巴结转移患者中放疗虽然可以控制整体的10年局部复发(P=0.035)，但对OS无影响(P=0.094)。本研究的两组结果对比显示对于术后T1-2N1(1-3枚淋巴结转移)M0TNBC患者，放疗并不能改善患者LRFS及OS。其他相关研究在改善LRFS方面多数研究都显示有统计学意义，本研究却得出阴性结论。可能是由于本研究针对TNBC患者的回顾性分析研究本身存在误差，且放疗组与未放疗组入选例数过少也会造成统计数据误差。

本研究通过对可能影响TNBC预后的各种因素进行分析发现临床分期和放疗成为主要因素。因为本研究完全排除远处转移患者，这样肿瘤大小和淋巴结转移数目成为主要内因，是否放疗就成为外部影响因素。本研究整体分析显示放疗能够提高TNBC的局部控制率和总生存率，但是在对术后T1-2N1(1-3枚淋巴结转移)M0TNBC患者分析时并没得出阳性结果，可能因为样本量过少存在偶然性偏大，并且该研究为回顾性研究在数据的收集、整理、处理方面都会存在误差。对于T1-2N1(1～3枚淋巴结转移)M0TNBC这部分患者术后放疗是否能够获益，仍需开展大规模的前瞻性研究去验证。

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Effectofpostoperativeadjuvantradiotherapyonprognosisoftriple-negativebreastcancerpatients

LUOJianing，HAOChuncheng，ZHANGJianxin，LUJiangyue，GEXiaofeng

Department of Radiation，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

ObjectiveThe aim of this study was to evaluate the effect of postoperative radiotherapy on local recurrence-free survival(LRFS)and overall survival(OS)in patients with triple-negative breast cancer(TNBC).MethodsThe clinical data of 186 cases for TNBC were collected from the Affiliated Tumor Hospital of Harbin Medical University from January 2003 to December 2006.These cases were confirmed by pathology.The patients were divided into radiotherapy and non-radiotherapy groups.The survival curves were plotted by Kaplan-Meier method.Log-rank test method was used to detect the difference between the radiotherapy and non-radiotherapy groups for 10 years.Univariate and multivariate analyses were used to determine the prognostic factors for TNBC patients.ResultsThe 10-year LRFS of radiotherapy group and non-radiotherapy group were 80.2% and 76.0%，respectively.The 10-year OS was 86.0% and 74.0% in radiotherapy group and non-radiotherapy group，respectively.Both of them showed a statistically difference(P<0.05).Subgroup analysis showed that LRFS and OS were 81.8% and 81.8% in 10 years for radiotherapy in patients with T1-2N1(1-3 lymph node metastases)M0，respectively，76.4% and 79.4% for non-radiotherapy group，respectively.No differences were observed in both of LRFS and OS in radiotherapy and non-radiotherapy groups(P>0.05).Multivariate analysis showed that radiotherapy and clinical staging were independent factors influencing the survival of TNBC patients.ConclusionRadiotherapy can improve the LRFS and OS in TNBC patients，but radiotherapy does not improve LRFS and OS for TNBC patients with T1-2N1(1～3 lymph node metastases)M0.Radiotherapy and clinical staging are independent factors that affect the prognosis of TNBC patients.

Triple-negative breast cancer；Radiotherapy；Local recurrence-free survival；Overall survival

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院放疗科(哈尔滨 150081)

罗佳宁，女，(1989-)，硕士，住院医师、从事肿瘤放射治疗相关的研究。

葛晓峰，E-mail：gexiaofeng121@163.com

R737.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.005

(收稿：2017-04-13)