健脾补肾方减轻脾肾两虚证乳腺癌患者术后化疗心脏毒性及提高生活质量的临床研究

董丽花，章 慧

（1.衡阳市中医医院，衡阳 421099；2.湖南省肿瘤医院中医科，长沙 410013）

健脾补肾方减轻脾肾两虚证乳腺癌患者术后化疗心脏毒性及提高生活质量的临床研究

董丽花1，章 慧2

（1.衡阳市中医医院，衡阳 421099；2.湖南省肿瘤医院中医科，长沙 410013）

目的：探讨健脾补肾方对乳腺癌术后TEC方案化疗不良反应的影响，为健脾补肾方能更好的应用于临床提供依据。方法：依据标准，共收集60例，随机分为治疗组（健脾补肾方联合化疗组）和对照组（单纯西医化疗组），每组各30例。比较两组患者的心电图、心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、中医证候积分、卡氏评分。结果：1） 两组患者化疗后心电图、CK、CK-MB异常率比较发现，第一周期化疗前后及第二周期化疗前比较均无明显差异，无统计学意义。在第二周期化疗后心电图、CK、CK-MB异常率比较，差异有统计学意义。说明健脾补肾方可降低第二周期化疗后心电图、CK、CK-MB异常率。2） 化疗后治疗组中医证候积分有效率86.67%，高于对照组有效率53.33%，差异有显著统计学意义；治疗组卡式评分有效率93.33%，高于对照组有效率53.33%，治疗组高于对照组，差异有显著统计学意义。结论：健脾补肾方应用于脾肾两虚证乳腺癌患者术后化疗后，能减轻心脏毒副反应，并提高患者的生活质量。

健脾补肾方；乳腺癌；心脏毒性

乳腺癌，已跃居于女性恶性肿瘤之首。有数据显示，2008～2012年中国20岁以上女性乳腺癌粗发病率（16.68/10万～154.04/10万）、粗死亡率（5.37/10万～41.06/10万）、粗患病率（7.23/10万～268.81/10万）均在持续上升，成为女性恶性肿瘤发病及死亡原因之首，严重威胁着女性的身体健康及生命［1］。化疗是乳腺癌综合治疗中的非常重要的部分，不仅能缩小原发病灶，还能减少复发转移的风险，延长生存期。但是化疗副反应如血液毒性及急性心脏毒性等，往往对化疗的顺利完成有着不良影响，降低患者的生活质量。健脾补肾方是我科独创的常用方剂，以健脾和胃、补肾生髓为基本治则，用于防治恶性肿瘤化疗期间所致副反应，不仅可提高肿瘤患者化疗的疗效，而且能明显减轻化疗药物的毒副反应，改善生存质量，延长生存期［2］。临床使用过程中还发现部分乳腺癌化疗患者服用健脾补肾方后能缓解心悸、心慌、失眠、健忘等症状，现将研究结果总结如下：

1 资料与方法

1.1 病例来源

所有病例均来源于湖南省肿瘤医院2015年1月～2015年12月间住院患者（包括中医/中西医结合科，乳腺内科）。所有患者的年龄及临床分期比较无统计学意义（P＞0.05），具有齐同可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2013版中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》诊断及分期标准［3］。术后经组织病理学结果证实为乳腺癌。

1.2.2 中医诊断标准依据《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》［4］及田德禄主编的《中医内科学》［5］有关内容，制定如下：

中医辨证属脾肾两虚证：

主症：体倦乏力，纳呆食少，面色少华，腰膝酸软，形寒肢冷，五心烦热，心悸气短，虚烦不寐；

次症：神疲懒言，恶心呕吐，精神萎靡，性欲减退，夜尿频数，自汗盗汗，舌质淡，脉沉细无力。

满足全部主症或3个以上主症、2个以上次症，结合舌脉，即可诊断为脾肾两虚证。

1.2.3 纳入标准（1）术后经组织病理学结果证实为乳腺癌，且术后TNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的女性患者；

（2）术后需行TEC方案辅助化疗，无明显化疗禁忌症，化疗期间不使用右丙亚胺的患者；

（3）中医辨证为脾肾两虚证；

（4）无严重心、肝、肺、肾等器官功能不全以及血液系统疾病者；

（5）卡式评分在60分以上者；

（6）年龄在18～ 70周岁之间者；

（7）同意接受相关检查、治疗并参与此次临床疗效评价，同时签署知情同意书。

1.2.4 排除标准（1）不满足以上纳入标准者，存在有化疗禁忌症者；

（2）男性乳腺癌患者，妊娠、哺乳期及晚期乳腺癌患者；

（3）有严重的全身疾病或精神疾病等不能配合治疗者，且有严重感染或过敏体质者；

（4）Karnofsky行为状态评分在60分以下；

（5）正在参加其他临床试验者；

（6）年龄小于18岁或大于70岁。

1.2.5 剔除标准（1）观察过程中出现其他严重并发疾病，需停止正在进行的治疗方案者；

（2）因病情需要或个人意愿要求中转行其他治疗者；试验过程中与TAC方案联用或使用右丙亚胺者；

（3）实验过程中并发第二重肿瘤病人，或者既往有肿瘤病史者；

有以上情况之一者则予以剔除。

1.2.6 脱落标准（1）观察过程中，患者因某些原因强烈要求退出试验者；

（2）患者依从性差，未按规定用药及及时检查，资料不全，无法进行疗效判断者；

（3）观察过程中失信失访者。

1.3 病例分组

观察病例共60例，设治疗组（健脾补肾方联合化疗组）30例和对照组（单纯西医化疗组）30例。观察病例全部住院观察。所有病例按入院先后顺序进行1～60的编号，查随机数字表（来自《中医科研设计与统计学》所附之随机数字表），从第16行第1个数字开始，自左向右查找，找出30个小于或等于60的数字，与这些数字对应编号的患者则分入治疗组，剩余编号的患者分入对照组。

1.4 观察周期

所有患者从化疗的前一天开始到下周期化疗的前一天，共21天为一个观察周期。共进行两个观察周期。

1.5 治疗方案

1.5.1 对照组采用单纯西医TEC（即多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）方案化疗。21天为一周期，共进行2个周期。具体用药如下：

1）多西他赛注射液：75mg/m2（江苏恒瑞医药股份有限公司，10mg/支）

2）注射用盐酸表柔比星：75mg/m2（辉瑞制药有限公司，10mg/支）

3）环磷酰胺：0.5g/m2（江苏恒瑞医药股份有限公司，0.2g/支）

4）进行化疗前及化疗期间常规给予防过敏、止呕、护胃及能量支持等对症治疗，主要用药为：地塞米松、苯海拉明、昂丹司琼、西咪替丁。

5）所有药物均由湖南省肿瘤医院中心药房及静脉配送中心提供。

1.5.2 治疗组治疗组在对照组的基础上加用健脾补肾方。健脾补肾方基本组成如下：

党参20g 黄芪20g 白术10g 茯苓10g

陈皮10g 法夏10g 菟丝子15g 女贞子15g

补骨脂10g 墨旱莲10g 淫羊藿10g 何首乌10g

鸡内金10g 炒谷芽20g 炒麦芽20g 炙甘草5g

中药从化疗前一天开始服用，每日1剂，水煎服，分早晚两次口服，每次200ml，规定连续服用21天为一疗程，观察2个疗程。

所有中草药均由湖南省肿瘤医院中药房提供。

1.6 观察指标

1.6.1 脏毒性相关指标参照NCI CTC AE4.0版《化疗药物心脏不良事件评定标准》，化疗过程中出现心电图异常如各类心律失常、ST-T段改变、Q-T间期异常、T波改变等均提示有心脏毒性损伤；心肌酶中心肌肌钙蛋白I在0.15-0. 5ng/ml之间表明轻度心肌损伤，＞0.5ng/ml为严重心肌损伤（正常值为＜0.15ng/ml），CK ＞174 IU/L 为异常（正常值为26～174 IU/L ）、CKMB＞25U/L 为异常（正常值为0～25U/L）。两组患者于每周期化疗前、化疗后第3天各记录一次，连续进行2个周期。

1.6.2 生活质量相关指标

1.6.2.1 中医证候积分见附录E，参考2002年5月中国医药科技出版社《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］制定。统计每例患者病证中全部主症及部分次症（如体倦乏力，纳呆食少，面色少华，腰膝酸软，形寒肢冷，五心烦热，心悸气短，虚烦不寐，神疲懒言，恶心呕吐，精神萎靡等）的评分，分为无、轻、中、重度四个分度，主症依次计0、2、4、6分，次症依次计0、1、2、3分。两组患者于化疗前1天，化疗后第20天各记录一次，连续进行2个周期，共记录4次，取所有记录结果中的最低值进行统计学分析。

1.6.2.1.1 中医证候积分疗效判定标准根据尼莫地平积分法计算疗效指数（疗效指数＝（治疗后得分－治疗前得分）/治疗前得分×100%）

1）显效：症状基本消失或明显改善，中医证候积分减少率≥70%；

2）有效：症状有所好转，中医证候积分减少率≥30%；

3）无效：症状无明显改善甚或加重，中医证候积分减少率不足30%；

1.6.2.2 卡氏评分两组患者于化疗前1天，化疗后第20天各记录一次，连续进行2个周期，共记录4次，取所有记录结果中的最低值进行统计学分析。（卡式评分是依据病人能否正常活动、病情、生活自理程度，把病人的健康状况视为总分100分，10分一个等级，得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗。得分越低，健康状况越差。）

1）提高：治疗后卡氏评分较治疗前增加大于10分；

2）稳定：治疗后卡氏评分较治疗前增加或减少不超过10分；

3）降低：治疗后卡氏评分较前减少大于等于10分。

其中“提高+稳定”为有效，“降低”为无效。

1.6.3 安全性指标肝肾功能，大便常规，尿常规。两组患者于化疗前1天，化疗后第20天各记录一次，连续进行2个周期，记录结果并进行统计学分析。

1.6.4 数据统计及分析方法计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验，所有数据均输入SPSS19.0软件进行统计学分析。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗后心脏毒性相关指标比较

2.1.1 两组患者化疗后心电图情况比较

统计两组患者每周期化疗前后的心电图异常情况，并进行统计学分析。因率不满足正态性，故采用卡方检验。由表1可知，第一周期化疗前后及第二周期化疗前，两组患者的心电图异常率比较，P＞0.05，差异无统计学意义；第二周期化疗后比较发现，P＜0.05，差异有统计学意义。

表1 两组患者化疗后心电图情况比较

2.1.2 两组患者化疗后心肌酶谱异常率情况比较

将两组患者两个化疗周期的心肌酶谱情况进行统计学分析。因率不满足正态性及方差齐性，故采用卡方检验。由表2可知，心肌肌钙蛋白I在两个周期的化疗前后均未无异常，P=1.00，差异无统计学意义。两组患者的CK及CK-MB阳性率比较在第一周期化疗前后及第二周期化疗前均无统计学意义，P＞0.05；第二周期化疗后进行比较发现P＜0.05，差异有统计学意义。

综合两组患者连续两个周期化疗前后心电图及心肌酶谱异常率的比较发现，两组患者的心电图、心肌肌钙蛋白I、CK及CK-MB在第一周期化疗前后及第二周期化疗前比较差异均无统计学意义，而第二周期化疗后比较差异有统计学意义，提示可能与服用健脾补肾方时间长短有关，进而可以猜想若继续服用健脾补肾方，是否在后续化疗周期中可以保护心肌细胞，减轻化疗药物对心肌细胞的损伤。

2.2 两组患者化疗后中医证候积分及卡氏评分比较

由表3可知，两组患者的中医证候积分及卡式评分属单项有序等级资料，分别进行秩和检验发现，治疗组中医证候积分有效率为86.67%，高于对照组有效率为53.33%，Z=-2.623，P=0.01，差异有统计学意义；治疗组卡式评分有效率为93.33%，高于对照组有效率为53.33%，Z=-2.526，P=0.01，差异有统计学意义，可认为健脾补肾方能提高患者的生活质量。

表2 两组患者化疗后心肌酶谱异常率比较

表3 两组患者化疗后中医证候积分及卡式评分（KPS评分）比较（例）

2.3 安全性资料分析

两组患者两个周期化疗前后均行大小便常规、肝肾功能检测，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。化疗期间及服用健脾补肾方期间，未发生明显过敏反应，且未发现与中药相关的不良反应，说明健脾补肾方不会增加化疗期间的肝肾毒性及其他不良反应。

3 讨论

化疗药物中导致心脏毒性最严重的首推蒽环类药物，而乳腺癌常用的化疗方案中大部分都包含有蒽环类药物，如阿霉素、表阿霉素等，其抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，是乳腺癌化疗的基石。药物性心脏毒性常见的临床表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降及心肌酶谱的变化，甚至出现致命的心力衰竭。综合患者的病史、临床症状、心电图、心肌酶谱、LVEF等指标可以诊断。按照心脏毒性出现的时间顺序，可将其分为三类，即急性（给药后的几小时或几天）、慢性（化疗后1年内）及迟发性（化疗后数年）心脏毒性［7］。急性心脏毒性主要表现为心律失常、心内传导阻滞及心肌酶谱的变化等；慢性心脏毒性主要表现为左心室功能受损，最后可引起心衰；迟发性心脏毒性主要表现为心律失常或心肌炎、心力衰竭等症状，临床以急性心脏毒性为常见类型［8］。

目前蒽环类药物导致心脏毒性的机制尚未明确，可能与产生的自由基有直接关系，其可能的主要机制是铁介导的活性氧簇的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，主要是是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等［9］。心肌细胞自身可通过多种机制清除自由基，包括通过过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽（GSH）过氧化酶、GSH还原酶和还原型GSH。但因上述酶类在心脏含量低，所以心脏易受自由基的损害。目前公认的，推荐在第一次使用蒽环类药物前就应该使用右丙亚胺，可有效预防蒽环类药物的心脏毒性。但因其价格昂贵，普通百姓难以承受，使其大范围的临床使用受到限制。其他心脏保护剂，如抗氧化剂、左卡尼汀、辅酶Q10等，疗效尚未得到证实，缺乏临床依据。

近年来，有关研究结果显示本方中部分中药所含有效成分如黄芪、党参、女贞子、菟丝子、半夏、茯苓、陈皮、补骨脂、炙甘草等有明显的抗心律失常，清除自由基，改善心肌缺血，保护心肌细胞及增强心肌收缩力的功能。研究结果显示，党参增强冠脉对心肌的供血，改善心肌的顺应性，还可以清除自由基［10］。黄芪皂苷作用于心肌细胞后，能通过加快自由基迁移、减少钙离子外流、减少脂质过氧化物的产生等方面防治心肌损伤，且黄芪提取物清除自由基的能力大于党参提取物［11］；黄芪甲苷还具有保护缺血型心肌细胞的功能［12］。女贞子所含墩果酸有强心利尿的作用，而女贞子水煎浸液和菟丝子醇提取物均能增加离体兔心冠脉血流量［13-14］，改善心肌缺血，从而保护心肌细胞。研究证实，半夏有明显的抗心律失常的作用［15］。茯苓、陈皮、补骨脂均具有清除自由基的作用［16-18］。炙甘草针对多种原因引起的心律失常有良好的治疗作用［19］。

本研究共收录60例患者，采用数字随机法分为治疗组和对照组，治疗组30例，对照组30例，组间均衡，观察期间，无病例缺失、退出及脱落，未出现明显与中药有关的不良反应。观察结束，统计数据后得出结果如下：1） 化疗后两组心电图、CK、CK-MB异常率比较发现，第一周期化疗前后及第二周期化疗前比较均无明显差异，无统计学意义。在第二周期化疗后比较，差异有统计学意义。说明健脾补肾方可降低第二周期化疗后心电图、CK、CK-MB异常率。2） 化疗后治疗组中医证候积分有效率86.67%，高于对照组有效率53.33%，差异有显著统计学意义；治疗组卡式评分有效率93.33%，高于对照组有效率53.33%，差异有显著统计学意义。

本研究在临床观察过程中还存在一定的不足，观察周期较短，仅2个周期；收集的病例数不多，仅60例；本研究只有临床观察，尚无动物实验做进一步验证；且全部来自湖南省肿瘤医院，缺乏其他来源的病例数。因此进行一项大样本、多研究中心、多周期、动物实验的研究，全面深入挖掘健脾补肾方的药用价值，使其能更好地服务于临床，给患者带来更多的福音，是值得大家坚持和努力的方向。

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A Clinical Study on the Effect of Jianpi Bushen Decoction on Cardiac Toxicity and Quality of Life in Patients with Breast Cancer after Spleen and Kidney Deficiency Syndrome

Dong Li-hua1, Zhang Hui2
(1. Hengyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hengyang 421099, China; 2. Hunan Cancer Hospital, Changsha 410013, China)

ObjectiveDiscussion on the spleen and kidney party breast cancer postoperative TEC scheme chemotherapy side effects and the influence of the quality of life, for the application of spleen and kidney in order to better to provide basis for clinical.MethodsAccording to the standard, a total of 60 cases of collection, were randomly divided into treatment group (spleen kidney MDT group) and control group (western medicine chemotherapy group), 30 cases in each group. To compare two groupsof patients with electrocardiogram, myocardial troponin, creatine kinase (CK), creatine kinase isoenzyme (CK-MB), Chinese medicine symptom integral, carr’s score.Results1) After chemotherapy, to compare the electrocardiogram, CK, CK-MB of two groups, it was found that abnormal rate before and after the first cycle of chemotherapy and second cycle of chemotherapy before had no obvious difference, there was no statistical significance. In the second cycle of chemotherapy after comparing P less than 0.05, the difference was statistically significant. That spleen and kidney can reduce the electrocardiogram after the second cycle of chemotherapy, CK, CK-MB abnormal rate. 2) after chemotherapy, the TCM syndrome integral effectiveness the treatment group, 86.67%, is higher than the control group’s, 53.33%, there were significant difference statistically significant; The score effective rate of the treatment group was 93.33%, higher than that of the control groups which was 53.33%, there were significant difference statistically significant.ConclusionJianpi Bushen side used in spleen and kidney deficiency in patients with breast cancer after chemotherapy, can reduce cardiac toxicity and improve the quality of life of patients.

jianpi bushen side; breast cancer; cardiac toxicity

R737.9

A

1673-016X（2017）05-0055-06

2017-04-12

章慧，E-mail：382793382@qq.com