左卡尼汀对维持性血透患者心功能及相关生物标记物的影响*

贾军利，王淑萍，李迎婕，吴晓芸河北北方学院附属第二医院 肾内科 (宣化 075100)

·论著·

左卡尼汀对维持性血透患者心功能及相关生物标记物的影响*

贾军利，王淑萍，李迎婕，吴晓芸
河北北方学院附属第二医院 肾内科 (宣化 075100)

目的探讨左卡尼汀对维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者心功能及相关生物标记物的影响。方法选取2015年11月至2016年10月在河北北方学院附属第二医院收治的MHD的终末期肾病(end-stage kidney disease，ESRD)患者76例进行研究，随机分为试验组和对照组各38例，所有受试者均给予补铁、补钙、促红细胞生成素等药物，并同时口服尿毒清颗粒，对照组于透析结束时透析通路静脉端注入生理盐水20 mL，试验组于透析结束时以左卡尼汀入生理盐水20 mL透析通路静脉端注入，两组于治疗6个月后进行评价。治疗前后采用多普勒超声心动图测定左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、左室射血分数(LVEF)；采用ELISA法测定B型脑尿钠肽(BNP)、肌钙蛋白(cTnI)、胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)、糖类抗原125(CA125)；采用全自动生化分析仪检测Cr、BUN、β2-MG、Ca、P、Hb。结果试验组治疗后LVEDV、LVESV低于对照组，LVEF高于对照组(P<0.01)；试验组治疗后BNP、cTnI、CA125低于对照组，Cys C高于对照组(P<0.05)；试验组治疗后Cr、β2-MG低于对照组(P<0.01)；试验组治疗后Ca、Hb高于对照组，P低于对照组(P<0.01，P<0.05)。结论左卡尼汀可有效改善心脏生物学标记物水平，明显提高左心功能，改善MHD患者肾功能。

左卡尼汀；维持性血液透析；心功能；生物标记物

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是治疗终末期肾病(end-stage kidney disease，ESRD)安全而有效的方法，对延续患者生命具有积极作用，但MHD患者存在明显的氧化应激状态，易引起透析相关并发症，诱发心血管事件及死亡的发生[1]。有学者[2]报道，MHD患者中出现左心室肥大等心脏结构改变的发生率可达50%～80%，其发生与肉毒碱丢失、机体氧化应激及微炎症状态有关。左卡尼汀(左旋肉毒碱)是人体能量代谢必需的体内天然物质，是一种有效的氧自由基清除剂，在心肌氧化代谢和能量产生中起关键作用，补充左卡尼汀能够有效减轻细胞微炎症状态，保护血管内皮细胞，而尿毒清颗粒可有效保护MHD患者残余肾功能，增加毒素排出，改善机体微炎症状态[3-4]。本研究采用左卡尼汀对MHD患者进行治疗，探讨其对患者心功能及相关生物标记物的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料

选取2015年11月至2016年10月在河北北方学院附属第二医院收治的MHD的ESRD患者76例进行研究，使用随机数字表法分为试验组和对照组。试验组38例，男27例，女11例；年龄45～56(51±2.5)岁；透析龄36～161(57.9±17.4)个月；血红蛋白(Hb)(82.14±18.57)g/L；血钙(Ca)(2.17±0.24)mmol/L；血磷(P)(2.21±0.52)mmol/L；干体质量(65.8±0.5)kg；原发病：慢性肾小球肾炎22例，糖尿病肾病11例，高血压肾病5例。对照组38例，男26例，女12例；年龄46～57(51.4±2.8)岁；透析龄36～163(58.3±17.6)个月；Hb(81.68±19.35)g/L；Ca(2.16±0.25)mmol/L；P(2.19±0.61)mmol/L；干体质量(65.6±0.6)kg；原发病：慢性肾小球肾炎21例，糖尿病肾病10例，高血压肾病7例。两组年龄、性别、透析龄、Hb、Ca、P、干体质量、原发病相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2入选与剔除标准

入选标准：符合MHD指征，且透析龄>6个月，透析频率2～3次/周，3～5 h/次，尿素清除率(Kt/V)>1.3；近1个月未发生严重心力衰竭或不稳定心绞痛；病情稳定，透析液流量在500 mL/min左右，血流量在250 mL/min左右；近3个月未用过免疫抑制剂、抗氧化剂及左卡尼汀等；患者及家属知情并签署知情同意书。剔除标准：合并急性肾功能衰竭、严重心脏瓣膜器质性病变、肝功能损害、恶性肿瘤、严重感染、脑血管疾病、精神疾病等；妊娠及哺乳期女性；不遵医嘱及依从性差者；临床资料不完整病例。

1.3方法

透析方法：以血管通路为中心静脉置管或自体动脉内瘘，普通肝素抗凝，透析液为碳酸氢盐，采用德国费林尤斯4008S血液透析机进行透析，中心血流量200～800 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析频率2～3次/周，3～5 h/次。

用药方法：所有受试者均给予补铁、补钙、促红细胞生成素药物，并同时口服尿毒清颗粒(康臣药业有限责任公司，国药准字Z20073256)5 g/次，3次/d。对照组于透析结束时透析通路静脉端注入生理盐水20 mL；试验组于透析结束时以左卡尼汀(锦州九泰药业，国药准字H20041552)1.0 g入生理盐水20 mL透析通路静脉端注入。两组均于治疗6个月后进行评价。

1.4观察指标

1)左室收缩功能：治疗前后采用多普勒超声心动图测定左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、左室射血分数(LVEF)。2)心脏生物标记物：治疗前后抽取清晨空腹外周静脉血，离心提取血清，采用ELISA法测定B型脑尿钠肽(BNP)、肌钙蛋白(cTnI)、胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)、糖类抗原125(CA125)。3)肾功能：治疗前后抽取清晨空腹外周静脉血，采用全自动生化分析仪检测肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、β2-微球蛋白(β2-MG)、Ca、P、Hb。

1.5统计学方法

2 结果

2.1治疗前后左室收缩功能比较

两组患者治疗前LVEDV、LVESV、LVEF相比无明显差异(P>0.05)，治疗后LVEDV、LVESV降低，LVEF升高，与同组治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；试验组治疗后LVEDV、LVESV低于对照组，LVEF高于对照组，两组相比，差异有统计学意义(P<0.01)(表1)。

2.2治疗前后心脏生物标记物比较

两组患者治疗前BNP、cTnI、Cys C、CA125相比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后BNP、cTnI、CA125降低，Cys C升高，与同组治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组治疗后BNP、cTnI、CA125低于对照组，Cys C高于对照组，两组相比，差异有统计学意义(P<0.01)(表2)。

表1 治疗前后左室收缩功能比较(n=38)

注：与治疗前比较,*P<0.05

表2 治疗前后心脏生物标记物比较(n=38)

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3治疗前后肾功能比较

两组患者治疗前Cr、BUN、β2-MG相比无明显差异(P>0.05)，治疗后Cr、β2-MG降低，BUN无明显变化，与同组治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；试验组治疗后Cr、β2-MG低于对照组，两组相比，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

2.4治疗前后Ca、P、Hb比较

两组治疗前Ca、P、Hb相比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后试验组Ca、Hb升高，P降低，而对照组仅Hb升高，与同组治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；试验组治疗后Ca、Hb高于对照组，P低于对照组，两组相比，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表3 治疗前后肾功能比较(n=38)

注：与治疗前比较，*P<0.05

表4 治疗前后Ca、P、Hb比较(n=38)

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

随着血液净化技术的发展，MHD患者生存已不再是问题，但其生存质量仍远低于正常人群，由于长期处于高血压、贫血、微炎症及细胞外液溶量增加状态，易引起多种并发症，其中心血管疾病是患者死亡的主要原因[5]。MHD患者手术连接动静脉瘘，使左心室负荷增高，继而心室肥大，心脏结构发生改变，最终引起心功能受损[6]。据统计[7]，MHD人群中约50%～80%患者发生左心室肥厚，是影响远期生存率的危险因素。

临床研究[8]证实，MHD患者机体普遍左卡尼汀缺乏，对其补充左卡尼汀可有效改善心功能，改善心室结构。有报道[9]，MHD患者体内肉毒碱水平较正常人低40%，随透析时间的延长逐渐丢失，而内源性左卡尼汀可减少透发心血管疾病的发生。左卡尼汀主要存在于人体心肌和骨骼肌中，是一种水溶性季胺化合物，主要功能是将长链脂肪酸转运至线粒体内进行β氧化产生能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出，缓解因缺乏肉毒碱导致的心肌、骨骼肌等组织的功能障碍[4]。研究[10]显示，60%～80%的心肌细胞能量供应来源于脂肪代谢，而左卡尼汀可加速脂肪的β氧化，能有效改善缺血心肌能量代谢，对缺血心肌有保护作用，因此补充外源性肉毒碱可纠正心肌细胞能量代谢障碍，减少心肌细胞凋亡。

尿毒症毒素可损伤心肌，导致心肌纤维化，引起心功能降低，加上透析期间饮水过多，体重增长，可造成血压和体液波动，导致心肌缺血、心肌顺应性降低及心功能损伤，另外因透析行手术连接动静瘘，动静脉循环联通可使左心室负荷增高，心室出现肥大，结构发生改变，最终导致心功能损害及心肌酶指标改变[11]。研究[12]表明，MHD患者心脏形态学改变主要是心肌肥厚，左室重构模式以向心型肥厚为主，其次为偏心型肥厚和向心型重构，而心肌损害以舒张功能异常为主。多项研究[13]显示，左心室形态学变化是影响尿毒症患者预后的关键因素，左室容积与左室质量是较强的预测因子。研究[14]证实，慢性肾功能衰竭MHD患者普遍缺乏左卡尼汀，对其进行补充可有效改善心脏结构，改善患者心功能。本研究显示，治疗后LVEDV、LVESV降低，LVEF升高，与同组治疗前相比差异显著(P<0.05)；试验组治疗后LVEDV、LVESV低于对照组，LVEF高于对照组，两组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，提示左卡尼汀联合尿毒清颗粒可有效改善MHD患者肾功能，提高左室功能。

BNP、cTnI、Cys C、CA125等是判断左室收缩功能的生物标记物。BNP主要由左心室分泌，主要反映左心室功能，其水平随心功能级别增加而升高，左心室功能受损时，心室腔压力负荷升高，血流动力学发生改变，心室肌出现重构，导致BNP分泌异常增高；cTnI是心肌损伤的特异性标志物，可调节肌球蛋白和肌动蛋白的相互作用，当心肌损伤时，cTnI会释放到血液中，且具有高度特异性和灵敏度，而缺血性心脏病是晚期肾病患者发病和死亡的主要原因之一，因此MHD患者血清中cTnI升高提示可能存在一定程度的心肌损伤；当心肌损伤、心室容量及压力负荷增加时可刺激BNP释放，其水平能够反映左心室功能障碍及瓣膜功能障碍程度；慢性心力衰竭(CHF)患者CA125水平明显升高，且与心功能分级呈正相关，随着CHF的好转，其水平也随之降低，临床将CA125作为CHF程度的指标；Cys C为非糖基化碱性蛋白，是反映肾功能的敏感指标，还与心血管疾病、心肌功能等有关，现已确定CHF患者中Cys C升高与心血管事件发生率呈正相关，现已将Cys C作为一种敏感而高效的预测心脏受损后恢复的标志物[15-16]。有学者[17]认为左卡尼汀可显著提高MHD患者左心功能，改善心脏生物标记物水平。本研究显示，治疗后BNP、cTnI、CA125降低，Cys C升高，与同组治疗前相比差异显著(P<0.05)；试验组治疗后BNP、cTnI、CA125低于对照组，Cys C高于对照组，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)，提示左卡尼汀可有效改善MHD患者心脏生物学标记物水平，提高心功能。本研究显示，治疗后试验组Ca、Hb升高，P降低，而对照组仅Hb升高，与同组治疗前相比差异显著(P<0.05)；试验组治疗后Ca、Hb高于对照组，P低于对照组，2组相比差异有统计学意义(P<0.05)，提示左卡尼汀可改善MHD患者肾功能，改善Ca、P代谢紊乱，刺激红细胞生成，有效纠正贫血状态。

综上所述，左卡尼汀可有效改善MHD患者肾功能，还可改善心脏生物学标记物水平，显著提高左心功能。

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TheEffectofLevocarnitineontheCardiacFunctionandRelatedBiomarkersofMaintenanceHemodialysisPatients

JiaJunliΔ,WangShuping,LiYingjie,WuXiaoyun.
NephrologyDepartment,TheSecondAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Xuanhua075100,China

ObjectiveTo investigate the effect of levocarnitine on the cardiac function and related biomarkers of maintenance hemodialysis (MHD) patients.Methods76 MHD cases with end-stage renal disease (ESRD) treated in The Second Affiliated Hospital of Hebei North University from November of 2015 to October of 2016 were selected and divided randomly into the experiment group and control group, and each group consisted of 38 cases. All the subjects were given the drugs including iron, calcium, erythropoietin and oral Niaoduqing particles. The control group was given the venous injection of 20 mL normal saline at the end of hemodialysis, while the experiment group was administered with the venous injection of 20 mL levocarnitine saline. The curative effect of the two groups was evaluated after 6 months of treatment. The Doppler echocardiography was used to measure left ventricular end diastolic volume (LVEDV), left ventricular end systolic volume (LVESV) and left ventricular ejection fraction (LVEF) both before and after treatment. The ELISA method was used to detect B-type natriuretic peptide (BNP), cardiac troponin I (cTnI), Cystatin C (Cys C) and carbohydrate antigen 125 (CA125). The automatic biochemical analyzer was used to detect creatinine (Cr), urea nitrogen (BUN), beta 2-microglobulin (beta 2-MG), Calcium (Ca), P and hemoglobin (Hb).ResultsThe levels of LVEDV and LVESV in the experiment group were significantly lower than those in the control group after treatment (P<0.01). The levels of BNP, cTnI and CA125 were significantly lower and the level of Cys C was significantly higher in the experiment group than in the control group after treatment (P<0.05). The levels of Cr and β2-MG in the experiment group were significantly lower than those in the control group after treatment (P<0.01). The levels of Ca and Hb were higher and the level of P was lower in the experiment group than in the control group (P<0.01,P<0.05).ConclusionLevocarnitine is effective in improving the cardiac function, levels of cardiac biomarkers and left ventricular function of MHD patients.

Levocarnitine; Maintenance hemodialysis; Cardiac function; Biomarker

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20171016.1106.004.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.05.020

R459.5；R54

A

张家口市科学技术和地震局计划项目(No:1321068D)