个体化治疗根除幽门螺杆菌感染的成本-效果分析

谢珍国 杜 彪

个体化治疗根除幽门螺杆菌感染的成本-效果分析

谢珍国 杜 彪

目的 对个体化方案、铋剂四联方案根除幽门螺杆菌感染进行药物经济学评价。方法 基于1项随机、对照、双盲临床试验，构建决策树模型，比较个体化方案、铋剂四联方案与个体化补救方案的成本-效果和增量成本效果，并进行敏感性分析。结果 个体化治疗组、铋剂四联组、个体化补救组成本-效果比（C/E）分别为989.96、299.24和515.85；个体化补救组相对于铋剂四联组的增量成本效果比为11 725.23。结论 个体化方案作为一线方案不具有成本-效果，作为补救方案具有成本-效果。

个体化方案；幽门螺杆菌；成本-效果分析；决策树模型

幽门螺杆菌（Hp）感染是我国常见疾病，抗菌药物耐药性是影响根除率的关键因素，随着耐药率的上升，目前一线根除疗法难以达到理想的根除效果。个体化方案是根据药敏试验和细胞色素P450同工酶 2C19（CYP2C19）基因多态性选择治疗方案，ChiCTR-TRC-13003486临床试验证实其根除率较高，达88.7%[1]。但个体化方案是在初次治疗时实施，还是多次治疗失败后再考虑，目前临床仍有争议。本研究建立决策树模型，对个体化方案和铋剂四联方案进行成本-效果分析，以期从药物经济学角度评价个体化方案在根除Hp感染治疗中的地位，为临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

本研究中个体化方案治疗效果数据主要来自于ChiCTR-TRC-13003486临床试验[2]，该研究是一项开放性、随机、对照、双盲试验，旨在比较个体化方案、铋剂四联方案对中国Hp感染初治患者的根除率，两组方案的患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

铋剂四联方案由埃索美拉唑（20 mg，2次/d）、阿莫西林（1.0 g，2次/d）、克拉霉素（0.5 g，2次/d）及枸橼酸铋钾（220 mg，2次/d）组成，个体化方案根据幽门螺杆菌对克拉霉素敏感性试验（E-test）和患者CYP2C19代谢基因型进行个体化选择药物，具体治疗方案见表2。疗程均为10 d。

表2 个体化治疗方案

1.1 研究角度 本研究从医疗健康服务者角度出发，评价个体化方案、铋剂四联方案与个体化补救方案根除Hp感染治疗的经济性，旨在减少不必要的医疗卫生支出，节约卫生资源。其中，个体化补救方案为首先使用铋剂四联方案进行治疗，对于根除失败患者再进行个体化方案补救治疗。

1.2 模型结构 基于 ChiCTR-TRC-13003486临床试验中的患者特征、治疗方案和临床结局，运用TreeAgePro 2011软件构建用药个体化方案、铋剂四联方案与个体化补救方案根除 Hp感染的决策树模型，比较三种方案的成本-效果（简易模型见图1）。

1.3 模型输入 模型运算的基准分析数据主要采纳ChiCTR-TRC-13003486临床试验结果（表3）。效果采用健康效用值来衡量，健康效用值质量调整生命年（QALY）来源于文献[3]，根除成功QALY值为1.0，根除失败QALY值为0.89。

1.4 成本计算 本研究从医疗保险角度研究，成本只计算直接医疗成本，不包括非医疗成本和间接成本，直接医疗成本包括药品费用、药敏试验费用和基因检测费用。因药物不良反应均轻微、可耐受，包括腹泻、恶心、厌食症、腹痛、疲劳、头痛、头晕、皮疹、呕吐等[1]，因此不计算药物不良反应产生的成本。

图1 个体化方案与铋剂四联方案抗Hp感染的决策树模型

表3 个体化方案与铋剂四联方案抗Hp感染的临床结局及健康效用值

为保证药物可及性，药物选择依据本院现有药物，为保证成本统一性，药物成本主要通过药智网（https://db.yaozh.com/）获得，时间为2017年6月12日，药品及检测成本见表 4。按给药方案计算铋剂四联方案成本为每天29.18元，个体化方案包括药物成本、CYP2C19基因检测及药敏试验成本，其中药品费用取平均值为每天20.51元。因此，个体化方案成本=日均药品费用×疗程+CYP2C19基因检测费用+药敏试验费用=20.51×10+700.00+72.60=977.70元，铋剂四联方案成本=日均药费×疗程=29.18× 10=291.80元，个体化补救方案成本=铋剂四联方案成本×P铋剂根除成功+（1－P铋剂根除成功）×个体化方案成本= 291.8×0.774+0.226×977.65=512.75元。

2 结果

2.1 效果计算 效果以健康效用值衡量，计算公式为效果（E,QALY）=P根除成功×QALY根除成功+P根除失败× QALY根除失败，由以上公式计算，同时根据决策树模型得到E铋剂四联方案=0.975，E个体化补救方案=0.994，E个体化方案= 0.988。

2.2 成本-效果分析 在成本-效果分析中，从图 2平均成本-效果比来看，铋剂四联方案所花费单位QALY的平均成本为299.24元，个体化补救方案为515.85元，个体化方案为989.96元，从平均成本-效果还不能简单得出铋剂四联方案为最优方案。

在增量成本效果分析中，个体化方案较个体化补救方案成本高、效果差，为绝对劣势方案被排除。个体化补救方案相对于铋剂四联方案的增量成本效果比（ICER）比为11 725.23。根据增加单位QALY所愿意支付金额的不同，可能存在不同的最优方案。当意愿支付金额小于11 725元时，最优方案为铋剂四联方案，当意愿支付金额大于11 725元时，最优方案为个体化补救方案。根据世界卫生组织（WHO）相关标准[5]，以3倍人均国内生产总值（GDP）作为决策阈值进行分析，2016年我国人均 GDP为53 980元[6]，个体化补救方案每减少一个QALY所增加的费用低于3倍人均GDP（161 940元），因此认为个体化补救方案仍具有成本-效果优势。

2.3 敏感性分析 专家共识及指南推荐疗程10 d或 14 d，不同厂家的价格存在波动，因此本研究将疗程时间设为10～14 d及药品价格增加、减少20%进行单因素敏感性分析。结果显示，铋剂四联方案的C/E始终小于个体化补救方案，个体化补救方案的ICER始终小于3倍GDP。见图3-5。

图2 个体化方案与铋剂四联方案根除Hp感染治疗的成本-效果分析

图3 药品成本降低20%进行敏感性分析的结果

图4 药品成本增加20%进行敏感性分析的结果

图5 疗程为14 d时进行敏感性分析的结果

3 讨论

我国成人Hp感染发生率为56.22%[7]，并且我国抗菌药物耐药率普遍升高[8]，克拉霉素耐药率由11.0%（1999—2003年）上升到29.3%（2014年至今），甲硝唑耐药率由 48.2%（1998—2002年）上升到81.3%（2013年至今），左氧氟沙星耐药率由10.3%（2000—2004年）上升到20.9%（2010年至今），抗菌药物耐药率升高，使得Hp临床根除越来越困难。目前，我国一线根除Hp感染方案是为铋剂四联方案，经典铋剂四联疗法为铋剂+质子泵抑制剂（PPI）+四环素+甲硝唑，但在我国大陆地区四环素未进入国家基本药物目录，国内最常用的铋剂四联方案由PPI+阿莫西林+克拉霉素+铋剂组成，该方案意向性治疗原则（ITT）分析根除率为77.4%，伴同疗法ITT分析根除率为78.3%。Graham提出的细化评分系统[9]，根据ITT分析根除率对Hp疗效进行分级，ITT分析根除率＞80%为可接受方案，伴同疗法、铋剂四联疗法均低于 80%，分级属于不可接受方案，而药敏试验指导个体化方案的 ITT分析根除率达到88.7%，为可接受方案。

Hp根除治疗方案的原则是在兼顾安全性和费用的前提下，尽可能将疗效高的方案用于一线治疗，随着经验治疗根除率下降，药敏试验势必受到临床重视。多伦多成人根除Hp感染共识[10]列出了一、二、三、四线根除方案，但未提及药敏试验；Maastricht-4共识报告[11]推荐三线方案基于药敏试验，而Maastricht-5共识报告[12]弱化了药敏试验，推荐三线方案为经验治疗或基于药敏试验；而Graham教授[13]则强调初次治疗失败时行药敏试验，并提出一组基于药敏试验的方案。

本研究从药物经济学角度，采用决策树模型对个体化方案治疗 Hp感染进行评价，成本-效果分析显示，对于Hp根除治疗，个体化方案为绝对劣势方案，铋剂四联方案更具有经济性。增量成本效果分析结果显示，个体化补救方案每增加一个QALY，需多支付11 725.23元，但仍在承受能力和支付意愿内，敏感性分析结果支持成本-效果分析结果。本研究证实个体化方案作为一线经验性治疗不具有经济性，作为铋剂四联方案治疗失败后的补救方案，具有很好的成本-效果优势。但个体化方案用于补救治疗时，其ITT分析根除率小于80%，属于不可接受方案，提示在我国目前抗菌药物高耐药情况下，需要探索更加有效的补救方案。

本研究由于仅纳入 1篇随机对照试验，样本量较小，因此所得药物经济学评价结果有待进一步验证，以期为临床选择成本与效果兼优的抗Hp治疗方提供参考依据。

[1]Zhou L,Zhang J,Song Z,et al.Tailored versus Triple plus Bismuth or Concomitant Therapy as Initial Helicobacter pylori Treatment:A Randomized Trial[J].Helicobacter,2016,21(2):91-99.

[2]Bai Peng.A multicenter,randomized control trial exploring the eradication efficacy in Chinese naive patients with helicobacter pylori infection treated with the tailored,quadruple and concomitant therapy [EB/OL].(2013-02-27).http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj= 6074.

[3]王倩,林果为,徐三荣.慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的健康效用值的测定[J].中华消化杂志,2000,20(4):53-54.

[4]张灵云,周丽雅,宋志强,等.含米诺环素四联方案及个体化方案在幽门螺杆菌感染复治中的应用[J].中华内科杂志,2015,54(12): 1013-1017.

[5]Edejer TT.Making choices in health:WHO guide to costeffectiveness analysis[S].World Health Organization,2003.

[6]中华人民共和国国家统计局.中华人民共和国 2016年国民经济和社会发展统计公报[EB/OL].(2017-02-28).http://www.stats.gov. cn/tjsj/zxfb./201702/t20170228_1467424.html.

[7]张万岱,胡伏莲,萧树东,等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗,2010,15(5):265-270.

[8]牛占岳,宋志强,周丽雅.中国大陆地区成人幽门螺杆菌耐药情况及变迁[J].中华内科杂志,2016,55(9):734-736.

[9]Graham DY,Lu H,Yamaoka Y.A report card to grade Helicobacter pylori therapy[J].Helicobacter,2007,12(4):275-278.

[10]Fallone CA,Chiba N,van Zanten SV,et al.The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults[J]. Gastroenterology,2016,151(1):51-69.

[11]Malfertheiner P,Megraud F,O'Morain CA,et al.Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report[J].Gut,2012,61(5):646-664.

[12]Malfertheiner P,Megraud F,O'Morain CA,et al.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report[J].Gut,2017,66(1):6-30.

[13]Graham DY,Laine L.The Toronto Helicobacter pylori consensus in context[J].Gastroenterology,2016,151(1):9-12.

Cost-effectiveness analysis of tailored therapy for helicobacter pylori eradication

Xie Zhenguo Du Biao

Objective To evaluate the pharmacoeconomic effectiveness of tailor therapy for helicobacter pylori eradication.Methods Based on a randomized,controlled,double-blind clinical trial,We constructed a decision tree model to analyze the cost-effectiveness and incremental cost-effectiveness of tailor therapy,triple therapy plus bismuth therapy and tailor remedial therapy for helicobacter pylori eradication,and sensitivity analysis was carried out.Results The cost-effectiveness ratios of tailor therapy,triple therapy plus bismuth therapy and tailor remedial therapy were 989.96 yuan,299.24 yuan and 515.85 yuan.The incremental cost-effectiveness ratio of tailor remedial therapy relative to Triple therapy plus bismuth therapy was 11725.23 yuan.Conclusion The tailor therapy have cost-effectiveness as a remedy,but are not available as first-line treatment protocols.

Tailor therapy;Helicobacter pylori;Cost-effectiveness analysis;Decision tree model

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.10.005

重庆三峡中心医院药学部，重庆 404000

谢珍国（1981-），硕士学位，主管药师。研究方向：临床药学

杜彪（1967-），硕士生导师，主任药师。研究方向：循证药学。E-mail：dubiao1967@aliyun.com