体外光分离置换治疗难治性皮肤移植物抗宿主病缓解率的Meta分析

崔晶 王飞

210009南京，东南大学附属中大医院皮肤科

体外光分离置换治疗难治性皮肤移植物抗宿主病缓解率的Meta分析

崔晶 王飞

210009南京，东南大学附属中大医院皮肤科

目的系统性评价体外光分离置换（ECP）对于糖皮质激素（激素）抵抗性、激素依赖性以及不能耐受激素不良反应等难治性移植物抗宿主病（GVHD）的治疗效果，并详细分析比较皮肤GVHD的缓解情况。方法 搜集ECP治疗GVHD的研究报道，提取相关数据，应用Stata 12.0软件进行Meta分析，进行缓解率的合并分析。结果共纳入22篇文献，总计787例难治性GVHD患者。Meta分析结果显示，急性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为57%（95%CI：47%～66%）、79%（71%～86%）；慢性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为27%（21%～33%）、63%（58%～69%）。皮肤急性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为77%（71%～82%）、87%（82%～91%）；皮肤慢性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为39%（30%～48%）、70%（63%～77%）。结论ECP治疗可作为难治性GVHD患者的一种治疗手段，尤其对于皮肤GVHD患者治疗效果较为明显。

移植物抗宿主病；皮肤表现；体外光化学疗法；Meta分析；治疗结果；缓解率

移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植的主要并发症之一，其主要靶器官有皮肤、肝脏、肠道等。皮肤是GVHD最常受累且最易被发现的器官，对全身其他器官的排异反应有重要的预警作用［1］。糖皮质激素（以下简称激素）是治疗急、慢性GVHD的一线药物，是联合其他免疫抑制药物治疗和预防GVHD的基础，但对于激素抵抗性、激素依赖性及不能耐受激素不良反应的患者需采取二线治疗方案。体外光分离置换（ECP）是一种以血浆分离置换为基础的系统性光疗，可用于治疗上述难治性GVHD。美国血浆透析协会给出的指南提出［2⁃3］，ECP可用于治疗GVHD，尤其是累及皮肤的急、慢性GVHD。而且，ECP可减轻患者对免疫抑制药物的依赖［4］。目前，一些研究中ECP治疗不同类型及部位GVHD的效果存在差异，且样本量有限。本研究全面收集了ECP治疗难治性GVHD的调查研究，并通过Meta分析了解ECP对不同类型GVHD的治疗效果。

一、资料与方法

1.文献检索：检索PubMed/Medline、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库等，时间由最初至2016年2月。英文检索词包括graft⁃versus⁃host disease/ graft versus host disease/graft⁃versus⁃host diseases，extracor⁃ poreal photopheresis/ECP/extracorporeal photochemotherapy/extracor⁃poreal photochemotherapies等；中文检索词包括：移植物抗宿主病、体外光分离置换等，并在已搜索到的文献中查找符合标准的相关研究。

2.文献纳入与排除标准：纳入标准：①ECP治疗GVHD的调查研究；②研究对象是异基因造血干细胞移植后出现急性和（或）慢性GVHD的患者；③GVHD类型为激素抵抗、激素依赖以及不能耐受激素治疗的难治性GVHD；④文献中给出完全（100%）缓解和部分（＞50%）缓解的定义。排除标准：①个案报道、综述以及病例少于5例的研究；②动物实验；③重复发表、重复收录或者患者资料雷同的研究；④定义不明或数据不完整的研究，无法计算得出相应的缓解率；⑤不能获得全文的研究。

3.文献筛选与数据提取：通过阅读文献标题和摘要进行初筛，再阅读全文，根据纳入及排除标准决定文献是否被纳入。纳入的文献按预先设计好的表格进行质量评估、数据资料提取。质量评估采用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）标准。以上过程均由2名研究者使用同一标准独立进行，然后交叉核对，如有分歧，通过共同与第3名研究者讨论达成一致。

提取各研究的患者总数、ECP治疗后完全缓解和总体缓解例数。总体缓解包括完全缓解和部分缓解。完全缓解指GVHD患者所有临床症状都消失，部分缓解指GVHD患者的所有临床症状至少缓解50%，其中对于皮肤、黏膜型GVHD，皮损面积减少50%以上为部分缓解；对于肝脏、肠道型GVHD，腹泻量、胆红素、碱性磷酸酶等指标减少50%以上为部分缓解。

4.统计学分析：应用Stata12.0软件进行率的Meta分析。采用Q检验及I2统计量评价纳入文献的异质性及其大小。设定Q检验的检验水准α=0.10，当P≤0.1，表明研究间存在异质性，则采用随机效应模型；当P＞0.1，可认为各个研究间是同质的，则采用固定效应模型。若大部分研究中的率较大（0.8＜P＜1.0）或较小（0＜P＜0.2），以及存在P=1或0时，则使用Freeman⁃Tukey双反正弦变换法进行数据转换；如果率的值在（0.3～0.70）之间，反正弦转换与其他方法的分析结果差异不大［5］。本研究采用漏斗图来评价纳入研究的发表偏倚，采用Egger′s检验对漏斗图进行假设检验。通过逐一排除单个研究的方法来进行敏感性分析，即“影响分析”，做出敏感性分析图，并根据两种策略判断某一研究对合并效应量有影响：①删除某一研究后合并效应量的点估计在总的合并效应量95%可信区间外；②删除某一研究后的合并效应量明显异于总的合并效应量。

二、结果

1.文献纳入流程：共检索到相关文献2 288篇，删除重复文献805篇，阅读题目和摘要初筛1 483篇，排除1 397篇（包括个案报道、综述、患者数量＜5的研究及动物实验等），阅读全文复筛86篇，排除不能获数据、定义不明等文献64篇，最终纳入22篇文献进行Meta分析［6⁃27］。

2.纳入文献基本特征：在纳入的22篇关于ECP治疗GVHD的文献中，均为没有设置对照组的临床研究，前瞻性研究6篇［8,11⁃12,14,26⁃27］，回顾性16篇［6⁃7,9⁃10,13,15⁃25］。发表时间为2016年2月以前。研究地点分布于意大利［7⁃9,13,15,23⁃24,26⁃27］、美国［6,10,14,20］、法国［19,21⁃22］、英国［11,20］、西班牙［16⁃17］、奥地利［18,20］、希腊［25］、土耳其［12］等多个国家。总样本量为787例难治性GVHD患者，单个研究的样本量偏小，且样本量差异较大。

3.ECP治疗急性GVHD患者缓解率的Meta分析（表1）：急性GVHD患者的合并完全缓解率为57%（95%CI：47%～66%），合并总体缓解率为79%（71%～86%）。根据患者各器官受累程度，可将急性GVHD分Ⅰ～Ⅳ级：Ⅰ/Ⅱ级的合并完全缓解率为81%（73%～88%）、合并总体缓解率为84%（77%～90%），Ⅲ/Ⅳ级的合并完全缓解率为44%（30%～59%）、合并总体缓解率为51%（15%～87%）。皮肤、肝脏、肠道急性GVHD的合并完全缓解率分别为77%（71%～82%）、57%（41%～73%）、65%（54%～77%），合并总体缓解率分别为87%（82%～91%）、77%（60%～91%）、78%（71%～85%）。根据皮肤的受累面积及水疱、大疱情况，可把皮肤急性GVHD临床表现分为Ⅰ～Ⅳ级［28］：Ⅰ/Ⅱ级的合并完全缓解率为84%（72%～93%）、合并总体缓解率为81%（66%～93%），Ⅲ/Ⅳ级的合并完全缓解率为69%（58%～80%）、合并总体缓解率为78%（63%～90%）。

表1 不同分组急性移植物抗宿主病（GVHD）患者缓解率的Meta分析

4.ECP治疗慢性GVHD患者缓解率的Meta分析（表2）：慢性GVHD的合并完全缓解率为27%（21%～33%）、合并总体缓解率为63%（58%～69%）。慢性GVHD分为3类：进展型（直接由急性GVHD发展来）、静止型（急性GVHD治愈一段时后出现的排异）、新生型（之前未发生过急性GVHD）［29］：新生型的合并总体缓解率为77%（64%～88%），静止型为54%（38%～69%），进展型46%（34%～58%）。皮肤、肝脏、肠道、口腔慢性GVHD合并完全缓解率分别为39%（30%～48%）、34%（23%～45%）、66%（24%～96%）、39%（19%～62%），合并总体缓解率分别为70%（63%～77%）、66%（49%～80%）、73%（48%～92%）、66%（51%～79%）。部分皮肤慢性GVHD患者早期表现为苔藓样慢性GVHD，晚期表现为硬化性慢性GVHD［30⁃31］：硬皮病性慢性GVHD的合并完全缓解率为22%（29%～51%）、合并总体缓解率为61%（49%～73%），苔藓样或其他慢GVHD的合并完全缓解率为50%（22%～79%）、合并总体缓解率为73%（44%～94%）。

表2 不同分组慢性移植物抗宿主病（GVHD）患者缓解率的Meta分析

5.敏感性分析：根据敏感性分析图（图1、2），删除每项研究后，合并效应量的点估计均在总的合并效应量95%可信区间内，认为本研究结果敏感性低，较稳健可信。

图1 急性移植物抗宿主病（GVHD）完全缓解（1A）率及总体缓解（1B）率的敏感性分析删除每项研究后合并效应量的点估计均在总的合并效应量95%可信区间内，认为本研究结果敏感性低，较稳健可信。图1B中所标总合并效应量2.19（2.02，2.37）与上文表格中数据79%（71%～86%）不同，是因为前者经Freeman⁃Tukey双反正弦变换并数据返回后得到后者，其他数据均在原始数据基础上计算合并率

图2 慢性移植物抗宿主病（GVHD）完全缓解（2A）率及总体缓解（2B）率的敏感性分析 删除每项研究后，合并效应量的点估计均在总的合并效应量95%可信区间内，认为本研究结果敏感性低，较稳健可信

三、讨论

本研究综合评价了ECP治疗不同分组急、慢性GVHD的缓解率。在纳入的22个研究中，涉及急性GVHD的研究有13篇［7⁃9，13，16⁃18，20⁃24，27］，涉及慢性GVHD的研究有15篇［6⁃7，9⁃12，14⁃16，19，21，23，25⁃27］。Meta分析合并结果表明，ECP对于急、慢性GVHD的治疗均有效，总体缓解率分别达到79%和63%，提示ECP可作为药物治疗GVHD效果不佳时的替代方案。但完全缓解率分别仅有57%和27%，说明ECP很难在一定时间内使GVHD患者症状完全缓解，即完全缓解率与部分缓解率存在一定差距，对于慢性GVHD患者来说这一差距尤为明显。对于不同等级的急性GVHD，ECP对轻症（Ⅰ/Ⅱ级）患者的治疗效果较好，且各研究间无异质性，结果可信；对于重症（Ⅲ/Ⅳ级）患者的治疗效果稍差，各研究间异质性较大，其原因可能是重症急性GVHD患者本身基础条件较差，尤其Ⅳ级急性GVHD患者，其系统受累严重，并存在除GVHD之外的死亡原因（如感染、原发病复发等）。不同类型的慢性GVHD缓解率均较高，尤其是新生型慢性GVHD，其总体缓解率达到77%，且异质性小。但纳入的研究数较少，样本量有限，其合并结果仅供参考。

ECP对于各器官GVHD也均有一定治疗效果，其中对皮肤急、慢性GVHD的缓解率较高，且研究异质性相对较小，漏斗图大致对称，结果可信度较高。故对于移植后的皮肤排异及合并其他多器官排异症状的患者，在激素等传统免疫抑制药物治疗无效时可考虑给予ECP治疗。从纳入的文献初步判断，ECP对于肺部慢性 GVHD的治疗反应较差［7，9⁃12，14，16⁃17，21，23，25⁃27］，但由于样本量较小，并可能存在较大异质性，故未进行合并。

对于皮肤急性GVHD，合并结果显示，ECP对轻度（Ⅰ/Ⅱ级）及重度（Ⅲ/Ⅳ级）皮肤急性GVHD均有一定作用，故ECP可作为移植后难治性皮肤急性GVHD的治疗方法之一；对于皮肤慢性GVHD，合并结果显示，ECP不但对苔藓样慢性GVHD有作用，对于硬皮病样慢性GVHD的也有明显疗效。目前不少关于ECP治疗硬皮病的研究表明［32⁃33］，ECP治疗可以改善硬皮病患者的关节症状，对于真皮水肿患者有减小真皮厚度和软化皮肤等作用。因此，ECP可考虑作为治疗硬皮病包括硬化性GVHD的一种方法。

目前国外关于ECP治疗GVHD的研究多为小样本量无对照的描述性研究，而国内尚无关于ECP治疗GVHD的临床研究，缺乏大样本的病例对照研究及高质量的随机对照实验，故本研究部分结果存在一定异质性及发表偏倚，其原因主要有以下几点：①各研究中患者基础情况差异影响急、慢性GVHD的发生、发展及预后，如原发病类型、人类白细胞抗原（HLA）、供/受者的性别与年龄、供/受者的巨细胞病毒血清是否阳性等因素［34⁃41］；②不同ECP治疗方案（如治疗周期和频率的不同），判断病情变化的依据及调整治疗的时机存在差异，对于治疗终点的判断缺乏统一标准等；③纳入的研究多为单中心调查研究，可能存在研究地区、人群特征等差别，且各研究样本量较小；④本次研究只纳入已公开发表的文献，但一些灰色文献尚无法获取，并且存在阳性结果比阴性结果更容易发表等情况，因而不能排除潜在的发表偏倚，在应用研究结果时应当加以考虑。

虽然存在上述局限性，但本文在已有的大量临床研究的基础上对ECP治疗急、慢性GVHD的效果进行了全面分析，并首次对ECP治疗不同类型皮肤GVHD的治疗效果进行了系统评价，所得合并缓解率有一定临床参考价值。由Meta分析可知，ECP可作为治疗激素抵抗、激素依赖性等难治性GVHD的一种手段，尤其对皮肤GVHD，其治疗效果明显，合并结果可靠。但其疗效的确定还需进行大量前瞻性、多中心、大样本量的临床对照研究。此外，最佳治疗终点、治疗方案、相应的指标检测及长期生存率等也需深入探索。

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Remission rates in patients with refractory skin graft⁃versus⁃host disease treated with extracor⁃poreal photopheresis:a meta⁃analysis

Cui Jing,Wang Fei
Department of Dermatology,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China

Wang Fei,Email:ffwangfei@163.com

ObjectiveTo systematically analyze therapeutic effects of extracorporeal photopheresis（ECP）on refractory steroid⁃resistant,⁃dependent or⁃intolerant graft⁃versus⁃host disease（GVHD）,to compare remission rates of skin GVHD in detail.MethodsDatabases were searched for studies concerning remission rates of GVHD after the treatment with ECP,and relevant data were extracted and pooled by using meta⁃analysis with STATA 12.0 software.ResultsA total of 22 literatures were reviewed, including 787 patients with refractory GVHD.Meta⁃analysis showed that the pooled complete remission（CR）rate and overall remission（OR）rate were 57%（95%CI:47%-66%）and 79%（71%-86%）respectively in patients with acute GVHD,27%（21%-33%）and 63%（58%-69%）respectively in patients with chronic GVHD,77%（71%-82%）and 87%（82%-91%）in patients with acute skin GVHD,as well as 39%（30%-48%）and 70%（63%-77%）in patients with chronic skin GVHD.ConclusionECPisaneffectivetherapyforrefractoryGVHD,especiallyforskinGVHD.

Graft vs host disease;Skin manifestations;Photopheresis;Meta⁃analysis;Treatment outcome;Remission rate

王飞，Email：ffwangfei@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.04.012

2016⁃05⁃10）

（本文编辑：周良佳 颜艳）