结节性红斑的诊疗进展

王丽玮 徐浩翔 崔盘根

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科

结节性红斑的诊疗进展

王丽玮 徐浩翔 崔盘根

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科

结节性红斑（erythema nodosum，EN）是一种皮下脂肪小叶间的急性、非特异性、炎症性皮肤病，典型表现为发生于胫前、红色或紫红色伴疼痛的皮下结节［1］。在不同年龄、性别、种族的人群中均可出现EN。EN病因复杂，约半数以上EN患者为特发性（或皮肤型），病因不明，另一些患者可由多种因素引起，主要包括感染、免疫性和（或）炎症性疾病、肿瘤、药物、妊娠等［2-5］。EN可为一种独立的皮肤病（特发性），也可为其他疾病的皮肤表现，现将EN的诊疗进展综述如下。

一、特发性EN

1.临床及病理表现：特发性EN发病高峰为15～40岁，女性好发，男女发病比例为1∶4～1∶5，根据临床表现可分为急性型及慢性型。急性型较为常见，呈自限性，但易复发，发病前1～3周患者常出现前驱症状，如低热、乏力、肌肉酸痛、咽痛、关节痛等，部分患者出现关节炎的表现；典型皮损为成批出现的伴压痛的红色或紫红色结节，好发于小腿伸侧，多对称分布，其次为大腿、前臂伸侧，偶可累及躯干、颈部和面部；自然病程为3～6周，之后缓慢消退，愈后不留瘢痕。慢性型较少见，典型皮损为游走性或离心性扩展的结节，皮损可互相融合形成大的斑块，多为单侧，双侧者不对称，好发于下肢，面部、躯干、眼部等偶见，皮损疼痛不明显，常无全身症状，多数患者为特发性，病程可长达数月或数年。典型病理改变为小叶间隔性脂膜炎，急性型EN早期为急性炎症改变，纤维间隔水肿，血管内皮细胞肿胀，管周有炎症细胞浸润，排列成花簇状，浸润细胞主要是中性粒细胞，随着疾病发展，淋巴细胞和组织细胞取代中性粒细胞，进一步发展形成肉芽肿，有时可见Miescher放射状肉芽肿特征性表现，但对本病不具有诊断意义。慢性型EN病理改变与急性型EN后期改变相似，但肉芽肿浸润更明显。

2.诊断：根据患者病史和典型表现，特发性EN诊断不难，部分患者需要进行生化指标、影像学和组织病理学等相关检查等。本病需要与Bazin硬红斑、血栓闭塞性脉管炎、皮肤型结节性多动脉炎、结节性脂膜炎等多种疾病鉴别。

3.治疗：主要是对症、支持治疗，包括卧床休息、适当活动，皮损疼痛明显时口服非甾体类抗炎药（NSAIDs），使用时应详细询问患者药物过敏史、既往治疗史等，因该类药有诱发EN的风险。NSAIDs可缓解疼痛，并通过抑制环氧合酶的形成减少炎症反应，抑制前列腺素生成，同时，NSAIDs可影响T细胞因子的产生，可能有助于缓解EN［6］。有报道使用吲哚美辛100～150 mg/d治疗EN有效，也有报道使用萘普生1 000 mg/d，持续2 ～ 3周治疗有效［7］。NSAIDs为FDA认证的C类药物，一般不推荐用于妊娠期。对于抗炎治疗2～4周后未改善的难治患者，可予碘化钾每日900 mg，其确切机制尚不清楚，推测可能原因是碘化钾引起肥大细胞释放肝素，肝素有助于降低迟发型超敏反应，也有研究显示碘化钾可抑制中性粒细胞的趋化性，进而调节EN涉及的免疫反应［8］。但FDA认为碘化钾是妊娠期D类药物，易穿过胎盘引起胎儿甲状腺功能减退，因此禁止在妊娠期尤其是孕早期使用［9］。有学者将治疗EN的药物按其有效性的证据强度归纳总结如下［1，10］：一线治疗药物为NSAIDs和碘化钾；二线药物包括糖皮质激素（包括局部注射和系统使用）、秋水仙碱和羟氯喹；三线药物主要是氨苯砜、霉酚酸酯、沙利度胺和生物制剂如英夫利西单抗等。需要注意的是，上述药物的证据多数来源于病例报道。

二、感染相关性EN

1.链球菌感染：EN发生前2～3周常出现无症状链球菌性咽炎，咽拭子细菌培养常为B型链球菌，抗链球菌溶血素“O”检查和（或）咽拭子培养物PCR检测可发现链球菌感染的证据，有学者建议采用PCR检测代替链球菌相关的其他血清学检查［11］。EN患者出现急性咽炎、有明显发热、白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高和（或）抗链球菌溶血素“O”检查阳性时，根据药敏试验选择青霉素、大环内酯类或喹诺酮类抗生素治疗1～3周，可缩短EN的病程［12］。

2.结核分枝杆菌感染：结核杆菌引起的EN好发于女性［13］，皮损表现无特殊，多在接触活动性原发性结核患者后30 d内出现［14］，可伴发热、乏力、下肢水肿等全身症状。当怀疑EN与结核相关时，需要进一步进行皮肤结核菌素（PPD）试验、胸部X片、痰液抗酸染色、血清抗结核抗体、组织或分泌物结核菌培养、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）等检查。PPD试验强阳性的EN患者，即使缺乏结核感染的特异性证据，也应早期抗结核治疗，可以选择的药物主要包括异烟肼、利福平、利福喷汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，常联合使用2～4种药物，总疗程6～12个月，在最初治疗的1～2个月内，部分患者皮损会增多，应坚持治疗直至皮损消退、全部疗程结束［15］。

3.麻风分枝杆菌感染：瘤型（LL）或界限类偏瘤型（BL）麻风患者常出现EN，平均发生率分别为15.4%和4.1%［16］。除表现为EN外，还可伴有多个器官受累，如关节肿痛、肝脾肿大等。当怀疑因麻风分枝杆菌引起的EN时，可通过皮屑、淋巴结、鼻腔分泌物及组织液涂片查找麻风分枝杆菌，并对皮损进行活检。新鲜皮肤组织标本和组织液涂片可用于PCR检测麻风分枝杆菌DNA；组胺试验、毛果芸香碱试验和Mitsuda试验均有助于诊断及协助判断预后，但目前开展较少。麻风相关的EN病程迁延，容易复发。麻风分枝杆菌引起的EN应抗麻风治疗并联合其他药物，其中沙利度胺效果肯定，一般予100～200 mg/d，有学者对比每日100 mg与300 mg的疗效，发现第1周时治疗效果相近，但在第7周时低剂量组易复发［17］。低剂量氯法齐明可减少EN的发生频率和发生程度，但起效较慢。雷公藤多用于重度EN及沙利度胺治疗无效的病例［18］。

4.其他分枝杆菌感染：游泳池肉芽肿等分枝杆菌感染也会出现类似EN的皮损［19］，其病理改变为小叶性和间隔性脂膜炎，可伴有中性粒细胞形成的脓肿，抗酸染色和组织培养阳性，为确定治疗方案需要进行细菌培养、菌种鉴定及药敏试验等检查。治疗方面主要是抗感染治疗，必要时选择特发性EN的治疗药物［20］。

5.真菌感染：组织胞浆菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病等系统性真菌感染者中约5%的患者会出现EN，常在肺门淋巴结肿大、关节痛和关节炎等系统性感染症状出现前1～2周发生。须毛癣菌、申克孢子丝菌等真菌感染皮肤也能引起EN［21-23］，真菌感染相关的EN常伴系统症状，病理改变无特殊，诊断难度较大，需要结合患者的病史、检查等综合分析才能确诊，抗真菌治疗后EN可消退。

6.其他：感染人免疫缺陷病毒等［2］的患者也可出现EN，但发生率很低，发生机制仍不清楚，这些疾病与EN之间是偶然并发，还是有必然联系，目前尚无定论。

三、免疫和炎症性疾病相关性EN

1.Behcet病：本病皮肤表现多样，包括丘疹、脓疱、可触及性紫癜和EN等，其中EN发生率为3.3%［24］，部分患者EN可与无菌性毛囊炎同时存在。女性Behcet病患者的EN皮损好发于小腿、臀部和面颈部。大部分患者伴发的EN可随Behcet病的控制而逐渐缓解，若无改善则加强对症治疗（见特发性EN的治疗）。

2.炎症性肠病：主要包括Crohn病和溃疡性结肠炎，该类疾病患者肠外表现的发生率为6%～47%［25］，其中女性Crohn病患者更易合并皮损。目前认为，EN为肠病的反应性皮肤表现，可能与该类患者体内存在免疫异常相关［26］。炎症性肠病患者EN的皮肤表现、病理改变与特发性EN比较无明显差异，但患者多伴消化道症状，表现为持续反复发作的腹泻、黏液脓血便伴里急后痛，病程迁延4周以上，需行结肠镜检查及多点病变肠段活检，并排除肠结核，有时EN的发生与口服柳氮磺吡啶相关。治疗肠病有效时皮损常可随之缓解。此外，肠病相关性皮病-关节炎综合征（bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome）患者也会有EN皮损表现，主要出现在肠吻合术后1～6年，伴血清病样全身症状，EN皮损的病理改变是非瘢痕性间隔性脂膜炎，主要通过手术治疗原发病，系统使用糖皮质激素可快速缓解皮肤及关节症状，口服抗生素可有效改善病情，皮损可随之改善。

3.结缔组织病：部分结缔组织病患者可出现EN皮损。系统性红斑狼疮（SLE）患者出现EN损害少见，国内文献报道其发生率为1.77%，发生机制可能与自身免疫异常导致血管炎性损伤有关［27］。有学者认为，出现EN皮损并伴有SLE相关的免疫学异常，可能提示为特殊类型的红斑狼疮，这些患者EN皮损无特殊性，病理可见间隔性脂膜炎表现，有时可见血管炎改变。干燥综合征、类风湿关节炎、皮肌炎患者偶可出现EN损害［28］。原发病控制后，EN可随之消退。

4.结节病：本病临床过程表现多样，分为急性、亚急性和慢性。急性结节病又称为Lofgren综合征，临床少见，主要表现为双肺门淋巴结肿大、急性多关节炎和EN，常伴发热、肌肉痛等，有自限性，病程约6～8周。亚急性和慢性结节病患者中，20%～35%的患者出现皮肤损害［29］，多在发病早期，皮肤表现呈多样性，主要分为特异性（肉芽肿）和非特异性两类，EN是最常见的非特异性皮损［30］。女性好发，常伴疼痛，出现EN的患者均有双侧肺门淋巴结或纵隔淋巴结肿大。胸部放射线检查可见肺门和（或）气管旁淋巴结肿大，伴或不伴肺部浸润。结节病为排他性诊断，皮损需取组织病理学检查，结节病引起的EN呈肉芽肿性间隔性脂膜炎，同时应排除可导致肉芽肿性炎症的感染性疾病，进行抗酸染色和真菌培养，必要时进行组织培养。30%～50%的结节病患者可自行缓解，需治疗时首选糖皮质激素，治疗有效后患者的皮损可随之消失。

5.Sweet综合征：12%～17%的Sweet综合征患者下肢出现EN损害［31］，还有部分患者有眼部、关节、肝肾等皮外损害。有学者认为，Sweet综合征典型的水肿性斑块与EN表现属于嗜中性皮病谱中的不同疾病，只是中性粒细胞在皮肤中浸润的深度不同，故两种疾病可以同时发生［32］。还有学者提出Sweet综合征患者出现的EN可命名为Sweet样脂膜炎或皮下型Sweet综合征［33］。诊断主要根据EN皮损特点、好发部位结合患者典型Sweet综合征表现。在治疗方面，无论是Sweet综合征出现EN皮损，还是Sweet综合征合并EN，首选病因治疗，若无明确原因，可选择糖皮质激素、免疫抑制剂等［34］。

四、恶性肿瘤

肿瘤与EN之间的关系尚不清楚，以成人Hodgkin淋巴瘤和白血病患者最易出现EN，儿童患者少见。La Spina等［35］认为，肿瘤患者出现EN是一种非特异性的皮肤表现。Sullivan等［36］认为EN是肿瘤的标志，肿瘤患者的EN皮损表现和组织病理改变与特发性EN相同，当患者出现EN皮损并排除其他相关因素后可诊断，当肿瘤得到有效治疗后，EN随之改善。

五、药物

约占全部EN患者的5%～15%，发病机制可能是机体形成了免疫复合物或出现Ⅳ型超敏反应［5］。患者在使用可疑药物数天至数年后出现的EN与特发性EN相同，但可伴黏膜受累和全身不适，如发热、关节痛、肌肉痛。可引起EN的药物主要包括抗生素、避孕药和非甾体类抗炎药（NASID）等。药物诱发的EN组织病理改变为小叶间隔性脂膜炎，可见明显的Miescher肉芽肿。诊断药物性EN需要结合患者可疑用药史和典型皮损，停用可疑药物后皮损可自行缓解或易于控制［37］。

六、妊娠

一项对129例EN患者的研究发现，5例（4.6%）为妊娠期发病［5］。与妊娠中后期相比，妊娠前3个月容易出现EN，妊娠期EN与特发性EN的临床表现和病理特征相同。妊娠期EN的治疗应首先选择非药物治疗，如卧床休息和弹力绷带，若疗效不佳，需在权衡利弊的情况下慎重选择药物［9］。

七、其他

有报道，肉芽肿性乳腺炎［38］等患者也会出现EN，但发生率很低，且发生机制仍不清楚。

八、结语

EN病因复杂，发病机制多样，可为一种独立的皮肤病（特发性），也可为其他疾病的皮肤表现，需要根据病史、表现及相关检查综合诊断，然后在此基础上确定个体化的治疗方案，见图1。在治疗过程中，需要注意：①NSAID、卤素类药物可引起EN，但NSAID及碘化钾治疗EN有效，其原因尚不清楚；②感染相关的EN不代表患者存在活动性感染灶，故抗生素类药物并非常规使用；③部分患者需系统使用糖皮质激素治疗EN时，应首先排除感染、恶性肿瘤等；④治疗Behcet病相关的EN时，秋水仙碱效果好；⑤继发于炎症性肠病的EN患者应避免使用NSAID，以免加重基础疾病或降低治疗效果；⑥去除病因、控制原发疾病是治疗非特发性EN的关键。

图1 结节性红斑（EN）的诊断流程图 HCG：人绒毛膜促性腺激素；SLE：系统性红斑狼疮；NSAID：非甾体类抗炎药

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2018年中华医学会-欧莱雅中国人健康皮肤/毛发研究项目申报通知

“中华医学会-欧莱雅中国人健康皮肤/毛发研究项目”由中华医学会与欧莱雅法国研发和创新中心于2003年共同启动，目的是支持中国人健康皮肤及毛发方面的科学研究。2018年项目的宣传口号是“美丽环境，美丽发肤，美丽人生！”，研究主题是“环境变化与皮肤/毛发健康”，申报课题研究周期为一至两年，申报截止日期是2017年3月17日，资助经费总额人民币90万元。有关申报详情请登陆中华医学会网站，点击“科技评审”之“中华医学会-欧莱雅项目”查询。中华医学会将组织中法专家根据课题的研究价值、科学性、创新性和可行性进行评审。联系方式：中华医学会科技评审部张利平，010-85158573，13641392966。

徐浩翔，Email：xbpipi@163.com；崔盘根，Email：cuipangen@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.020

2016-12-05）

（本文编辑：尚淑贤）