系统性红斑狼疮患者皮肤血管炎的临床研究

陈圣安 杨凡萍 薛海玉 骆肖群

200040上海，复旦大学附属华山医院皮肤科

系统性红斑狼疮患者皮肤血管炎的临床研究

陈圣安 杨凡萍 薛海玉 骆肖群

200040上海，复旦大学附属华山医院皮肤科

目的比较有无皮肤血管炎表现的系统性红斑狼疮（SLE）患者的临床和实验室特点，探讨SLE患者皮肤血管炎与实验室指标以及内脏损伤的关系。方法分析2011年7月至2014年10月复旦大学附属华山医院皮肤科收治的152例有皮肤症状的SLE患者临床和实验室资料，并将其分为四肢末端血管炎组和网状青斑组。应用logistic回归模型分析皮肤血管炎与临床和实验室各变量的关系。结果152例SLE患者中，62例（41%）有皮肤血管炎表现（包括55例四肢末端血管炎和7例网状青斑），90例（59%）无皮肤血管炎。四肢末端血管炎组患者年龄（30.54±12.67）岁、24 h尿蛋白定量和血清尿素异常升高分别为39.39%和2.08%，均明显低于无血管炎组年龄（37.77±12.17）岁，64.00%和16.43%，而女性比例（98.18%）、头颅MRI异常（37.50%）、贫血（87.03%）、抗核糖体P蛋白抗体阳性的比例（77.77%）及SLEDAI指数（14.71±7.75）均明显高于无血管炎组（84.44%、12.19%、70.93%、53.65%、10.68±5.61），差异有统计学意义（均P＜0.05），而C3降低的比例与无血管炎组相比差异无统计学意义（P=0.362）。网状青斑组患者C3降低的比例（28.57%）显著低于无血管炎组（79.76%，P=0.008），其他指标与无血管炎组相比，差异无统计学意义（均P＞0.05）。体质指数（BMI）、肺功能异常及其他实验室指标在四肢末端血管炎组、网状青斑组及无血管炎组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。logistic回归分析显示，在排除了年龄和性别的影响后，皮肤血管炎与头颅MRI异常（OR=4.24，95%CI：1.17 ～ 16.13，P=0.028）及抗核糖体P蛋白抗体阳性（OR=3.97，95%CI：1.86～8.47，P=0.0004）呈显著正影响的关系；与24 h尿蛋白异常呈显著负影响的关系（OR=0.25，95%CI：0.09 ～ 0.69，P=0.009）；与血清尿素异常（OR=0.12，95%CI：0.01 ～ 1.06）、C3降低（OR=0.93，95%CI：0.38 ～ 2.28）、贫血（OR=1.38，95%CI：0.56 ～ 3.40）及SLEDAI（OR=1.05，95%CI：0.98 ～1.14）则无显著影响关系（均P＞0.05）。结论皮肤血管炎与SLE中枢神经系统损伤及抗核糖体P蛋白抗体的产生密切相关，对具有此类皮肤损伤的SLE患者，应密切监测中枢神经系统损伤情况。无皮肤血管炎的SLE患者发生肾脏损伤的概率较大，也需加强监测。

红斑狼疮，系统性；系统性血管炎；网状青斑；中枢神经系统；自身抗体

系统性红斑狼疮（SLE）临床表现复杂多样，可累及全身各个组织器官。皮肤表现常为SLE的首发症状，也是SLE最常见的临床症状［1］。皮肤血管炎是指皮肤血管发生炎症性病变，是SLE常见的皮肤损伤类型，包括紫癜、网状青斑、皮肤坏死、浅表溃疡等［2］。皮肤血管炎与SLE临床特征及实验室指标的关系报道不多，且研究结果不一致，有待进一步证实［3⁃8］。本研究通过比较有无皮肤血管炎SLE患者的临床和实验室特点，探讨皮肤血管炎与SLE临床特征及实验室指标的关系。

一、对象与方法

1.对象：2011年7月至2014年10月于复旦大学附属华山医院皮肤科就诊、有不同皮肤症状的SLE患者152例，男15例，女137例，年龄15～72（34.95±12.30）岁。SLE的诊断符合2010年国际风湿病协会提出的修订版SLE分类标准［9］，排除合并多肌炎、皮肌炎等其他结缔组织病。皮肤血管炎分别由2名皮肤科医师根据患者的典型临床表现鉴定，并通过组织病理学结果确诊，排除药物反应等其他可能引起类似表现的疾病。本研究通过复旦大学附属华山医院医学伦理委员会批准，所有对象均签署知情同意书。

2.临床和实验室资料：收集患者的临床资料，包括年龄、性别、SLE疾病活动度指数（SLEDAI）、身体质量指数（BMI）、头颅核磁共振成像（MRI）及肾脏、肺等其他脏器受累情况。其中头颅MRI主要检查脑膜炎、脑炎、脑血管意外等，根据脑白质的高密度表现和脑血管缺血情况等来界定头颅的异常表现。SLE患者肺部病变主要为间质性肺炎，其肺功能的结果通常是限制性通气障碍和弥散功能降低，体现为肺活量减少、残气量减少、第1秒时间肺活量（FEV1）与用力肺活量（FVC）之比升高。实验室资料包括血常规、补体、24 h蛋白尿定量、血清肌酐、尿素、自身免疫性抗体、红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）等。

3.统计学分析：采用SAS 9.3统计分析软件。定性资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；多组间年龄、BMI、SLEDAI等正态分布定量资料比较采用方差分析，两两比较采用SNK检验。应用logistic回归模型分析皮肤血管炎与脏器损伤及实验室指标的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.SLE患者的临床及实验室指标特点：152例SLE患者中皮肤血管炎62例，占41%，包括四肢末端血管炎55例（36.0%）和网状青斑（排除先天性和寒冷性）7例（5.0%）。头颅MRI、肺功能和24 h蛋白尿异常的患者所占比例分别为21.8%（17/78）、54.6%（83/152）和53.6%（45/84）；血清肌酐、尿素、红细胞沉降率和CRP升高患者所占比例分别为2.4%（3/127）、10.4%（13/125）、52.0%（52/100）和6.1%（6/99）；补体C3、C4、白细胞、血小板降低及贫血患者所占比例分别为79.7%（114/143）、58.9%（83/141）、33.8%（50/148）、12.9%（19/147）和76.2%（112/147）；各抗体阳性比例分别为抗核抗体（ANA）［98.0%（145/148）］、抗核小体［55.8%（77/138）］、U1核糖核抗原（U1RNP）［68.1%（96/141）］、Sm［53.6%（75/140）］、SSA［81.7%（116/142）］、SSB［63.6%（66/141）］、SCL⁃70［46.8%（50/140）］、PM⁃SCL［35.7%（50/139）］、JO⁃1［36.0%（50/140）］、着丝点蛋白［38.1%（52/139）］、增殖细胞核抗原（PCNA）［36.0%（50/139）］、dsDNA［54.7%（76/139）］、组蛋白［52.5%（73/139）］、核糖体P蛋白［62.9%（88/140）］、胞质型抗中性粒细胞胞质抗体（cANCA）［35.1%（39/111）］、核周型抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）［38.1%（43/113）］及心磷脂抗体［8.2%（10/122）］。未发现其他严重脏器损伤。

2.有无皮肤血管炎的SLE患者临床资料和实验室指标的比较：皮肤血管炎组62例患者年龄、24 h尿蛋白异常比例及血清尿素异常升高比例明显低于90例无血管炎组，女性、头颅MRI异常、C3降低、贫血、抗核糖体P蛋白抗体阳性的比例，SLEDAI水平则明显高于无血管炎组（均P＜0.05），而两组患者BMI、肺功能异常［包括肺活量减少、残气量减少、第1秒时间肺活量（FEV1）与用力肺活量（FVC）之比升高］以及其他实验室指标差异无统计学意义（均P＞0.05）。

在差异有统计学意义的指标中进行两两多重比较（表1），四肢末端血管炎组患者年龄显著低于无血管炎组（P=0.001），24 h尿蛋白定量和血清尿素异常升高的比例也显著低于无血管炎组（P值分别为0.028和0.015）。女性、头颅MRI异常、贫血、抗核糖体P蛋白抗体阳性的比例及SLEDAI指数均明显高于无血管炎组（P＜0.05），而C3降低的比例与无血管炎组相比差异无统计学意义（P=0.362）。网状青斑组患者C3降低的比例显著低于无血管炎组（P=0.008），其他指标与无血管炎组相比，差异无统计学意义（均P＞0.05）。此外，网状青斑组患者C3降低的比例亦显著低于四肢末端血管炎组（P=0.012），其他指标与四肢末端血管炎组相比，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

3.logistic回归模型分析各临床及实验室指标与SLE皮肤血管炎的关系：由于网状青斑患者例数过少，且个别患者资料不全，我们将四肢末端血管炎和网状青斑患者合并为皮肤血管炎组。以152例SLE患者有无皮肤血管炎为二分类因变量，将上述单因素分析中，P＜0.05且相互独立的变量（包括头颅MRI、24 h蛋白尿、血清尿素、C3、贫血、抗核糖体P蛋白抗体、SLEDAI）作为自变量进行多因素Tp回归分析，采用后退法。由于年龄和性别也与皮肤血管炎有关，我们将年龄和性别也纳入分析模型，以排除二者对皮肤血管炎与其他变量关系的影响。

结果显示，在排除了年龄和性别的影响后，皮肤血管炎与头颅MRI异常（OR=4.24，95%CI：1.17 ～ 16.13，P=0.028）及抗核糖体P蛋白抗体阳性（OR=3.97，95%CI：1.86～8.47，P=0.0004）呈显著正影响的关系；与24 h尿蛋白异常呈显著负影响的关系（OR=0.25，95%CI：0.09 ～ 0.69，P=0.009）；与血清尿素异常（OR=0.12，95%CI：0.01 ～ 1.06）、C3降低（OR=0.93，95%CI：0.38 ～ 2.28）、贫血（OR=1.38，95%CI：0.56 ～ 3.40）及SLEDAI（OR=1.05，95%CI：0.98 ～ 1.14）则无显著影响关系（均P＞0.05）。

表1 3种类型皮肤症状的SLE患者临床和实验室特点比较

三、讨论

国外有3项研究提示［4⁃6］，皮肤血管炎与SLE患者中枢神经、精神症状密切相关，国内2项研究显示［2⁃3］，皮肤血管炎与SLE患者中枢神经系统受累没有明显关系。本研究显示，皮肤血管炎与SLE中枢神经系统损伤和抗核糖体P蛋白抗体产生呈正影响关系，而与SLE肾脏损伤呈负影响关系。而且在排除了年龄、性别因素的影响后，有皮肤血管炎的SLE患者发生头颅MRI异常的危险性比无皮肤血管炎患者高3倍以上，这与国外的研究结论一致。各研究结论的不同可能与中枢神经系统受累的界定有关，国外主要根据综合神经/精神症状和MRI异常的表现来界定，而国内的两项研究未给出具体界定方法。本研究根据脑白质的高密度表现和脑血管缺血情况等来界定头颅MRI的异常表现，这也符合国外的研究，提示这些表现属于SLE中枢神经系统损伤相对特异的标志［9⁃10］。此外，Barile⁃Fabris等［11］研究表明，SLE患者脑血管发生炎症性血管损伤的可能性非常小，因此小血管的炎症损伤可能并非是皮肤血管炎和中枢神经系统损伤的共同机制。

研究提示，抗核糖体P蛋白抗体与SLE中枢神经系统受累密切相关［12］，可能通过结合到神经元细胞膜表面，引起神经元的死亡，导致患者出现中枢神经系统损伤的症状，从而参与中枢神经系统的损伤［13⁃14］。本研究显示，抗核糖体P蛋白抗体与SLE皮肤血管炎密切相关，提示该自身抗体可能是引起SLE皮肤血管炎和中枢神经系统损伤的共同因子。

本研究还发现皮肤血管炎可能与SLE肾脏损伤有密切关系，但这种关系是负性的。SLE患者如出现肾脏损伤，其发生皮肤血管炎危险度降低75%。但是我们仅分析了皮肤血管炎与24 h尿蛋白定量及血清尿素异常的关系，关于尿红细胞、管型等，特别是肾脏病理组织活检的情况，由于条件所限没有进一步分析。由于纳入分析的研究对象有限，这一结果有待于扩大样本进一步证实。

本研究显示皮肤血管炎与SLE中枢神经系统损伤及血清抗核糖体P蛋白抗体关系密切，如SLE患者存在中枢神经系统损伤，会出现皮肤血管炎的表现，临床上需要密切关注，做到早诊早治。而存在肾脏损伤的SLE患者，会较少出现皮肤血管炎的的表现，因此对于无皮肤血管炎表现的SLE患者，注意是否存在肾脏损伤。

志谢上海国骏投资有限公司

［1］Kuhn A,Wenzel J,Bijl M.Lupus erythematosus revisited［J］.Semin Immunopathol,2016,38（1）:97⁃112.DOI:10.1007/s00281⁃015⁃0550⁃0.

［2］Rawlings CR,Fremlin GA,Nash J,et al.A rheumatology perspective on cutaneous vasculitis:assessment and investigation for the non⁃rheumatologist［J］.Int Wound J,2016,13（1）:17⁃21.DOI:10.1111/iwj.12437.

［3］李雨璇.系统性红斑狼疮皮肤血管炎的临床观察［J］.内蒙古中 医 药,2013,32（34）:54⁃55.DOI:10.3969/j.issn.1006⁃0979.2013.34.064.

［4］李博,胡秋侠,钟桂芳,等.系统性红斑狼疮皮肤血管炎的临床特点分析［J］.海南医学,2012,23（14）:11⁃13.DOI:10.3969/j.issn.1003⁃6350.2012.14.004.

［5］Abdul⁃SattarAB,GodaT,Negm MG.Neuropsychiatric manifestations in a consecutive cohortofsystemic lupus erythematosus;a single center study［J］.Int J Rheum Dis,2013,16（6）:715⁃723.DOI:10.1111/1756⁃185X.12213.

［6］Kasitanon N,Louthrenoo W,Piyasirisilp S,et al.Neuropsychiatric manifestations in Thai patients with systemic lupus erythematosus［J］.Asian Pac J Allergy Immunol,2002,20（3）:179⁃185.

［7］Karassa FB,Ioannidis JP,Touloumi G,et al.Risk factors for central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus［J］.QJM,2000,93（3）:169⁃174.

［8］Shinjo SK,Bonfá E.Cutaneous vasculitis in systemic lupus erythematosus:association with anti⁃ribosomal P protein antibody and Raynaud phenomenon［J］.Clin Rheumatol,2011,30（2）:173⁃177.DOI:10.1007/s10067⁃010⁃1432⁃4.

［9］Sarbu N,Alobeidi F,Toledano P,et al.Brain abnormalities in newly diagnosed neuropsychiatric lupus: systematic MRI approach and correlation with clinical and laboratory data in a large multicenter cohort［J］.Autoimmun Rev,2015,14（2）:153⁃159.DOI:10.1016/j.autrev.2014.11.001.

［10］Shimizu Y,Yasuda S,Kako Y,et al.Post⁃steroid neuropsychiatric manifestations are significantly more frequent in SLE compared with other systemic autoimmune diseases and predict better prognosis compared with de novo neuropsychiatric SLE［J］.Autoimmun Rev,2016,15（8）:786 ⁃794.DOI:10.1016/j.autrev.2016.03.017.

［11］Barile⁃Fabris L,Hernández⁃Cabrera MF,Barragan⁃Garfias JA.Vasculitis in systemic lupus erythematosus［J］.Curr Rheumatol Rep,2014,16（9）:440.DOI:10.1007/s11926⁃014⁃0440⁃9.

［12］Ho RC,Thiaghu C,Ong H,et al.A meta⁃analysis of serum and cerebrospinal fluid autoantibodies in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus［J］.Autoimmun Rev,2016,15（2）:124⁃138.DOI:10.1016/j.autrev.2015.10.003.

［13］Bravo⁃Zehnder M,Toledo EM,Segovia⁃Miranda F,et al.Anti⁃ribosomal P protein autoantibodies from patients with neuropsychiatric lupus impair memory in mice［J］.Arthritis Rheumatol,2015,67（1）:204⁃214.DOI:10.1002/art.38900.

［14］Pasoto SG,Viana VS,Bonfa E.The clinical utility of anti⁃ribosomal P autoantibodies in systemic lupus erythematosus［J］.Expert Rev Clin Immunol,2014,10（11）:1493 ⁃1503.DOI:10.1586/1744666X.2014.966692.

Clinical characteristics of systemic lupus erythematosus patients with cutaneous vasculitis

Chen Sheng′an,Yang Fanping,Xue Haiyu,Luo Xiaoqun
Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Luo Xiaoqun,Email:luoxiaoqun913@163.com

ObjectiveTo compare clinical and laboratory characteristics between systemic lupus erythematosus（SLE）patients with and without cutaneous vasculitis,and to investigate the correlation of cutaneous vasculitis with severe visceral involvement and laboratory biomarkers.MethodsA total of 152 SLE patients with various skin manifestations were enrolled from Department of Dermatology of Huashan Hospital affiliated to Fudan University from July 2011 to October 2014.The clinical and laboratory data were collected and retrospectively analyzed.SLE patients with cutaneous vasculitis were divided into upper/lower extremity vasculitis group and livedo reticularis group.A logistic regression model was used to analyze the correlation between cutaneous vasculitis and various clinical and laboratory variables.ResultsOf 152 SLE patients,62（41%）presented with cutaneous vasculitis,including 55 with upper/lower extremity vasculitis and 7 with livedo reticularis,and 90（59%）did not have cutaneous vasculitis.Patients with upper/lower extremity vasculitis showed significantly younger age（30.54 ± 12.67 yearsvs.37.77 ± 12.17 years）,and lower prevalence of aberrantly elevated 24⁃hour protein excretion（39.39%vs.64.00%）and serum urea level（2.08%vs.16.43%）,but significantly higher percentage of females（98.18%vs.84.44%）,higher proportions of patients with abnormal brain MRI（37.5%vs.12.19%）,anemia（87.03%vs.70.93%）and positive anti⁃ribosomalPproteinantibodies（77.77%vs.53.65%）,andhigherSLEdiseaseactivityindex（SLEDAI）（14.71 ±7.75vs.10.68 ± 5.61）than those without vasculitis（allP＜ 0.05）.The proportion of patients with decreased C3 level did not differ between patients with upper/lower extremity vasculitis and those without cutaneous vasculitis（P=0.362）,but was significantly lower in the patients with livedo reticularis than in those without cutaneous vasculitis（28.57%vs.79.76%,P=0.008）.However,no significant differences in the other variables were observed between patients with livedo reticularis and those without cutaneous vasculitis（allP＞ 0.05）.Additionally,body mass index（BMI）,abnormal lung function and other laboratory variables all did not differ among patients with upper/lower extremity vasculitis,patients with livedo reticularis and patients without cutaneous vasculitis（allP＞ 0.05）.Logistic regression analysis revealed that after exclusion of potential effects of age and gender,cutaneous vasculitis was significantly positively correlated with abnormal brain MRI（OR=4.24,95%CI:1.17-16.13,P=0.028）,and positive anti⁃ribosomal P protein antibodies（OR=3.97,95%CI:1.86-8.47,P=0.0004）,but negatively correlated with abnormally elevated 24⁃hour protein excretion（OR=0.25,95%CI:0.09-0.69,P=0.009）.Furthermore,cutaneous vasculitis showed no significant associations with abnormal serum urea level（OR=0.12,95%CI:0.01-1.06）,decreased C3 level（OR=0.93,95%CI:0.38-2.28）,anemia（OR=1.38,95%CI:0.56-3.40）or SLEDAI（OR=1.05,95%CI:0.98-1.14）.ConclusionsCutaneous vasculitis is closely associated with central nervous system damage and emergence of anti⁃ribosomal P protein antibodies,so SLE patients with cutaneous vasculitis should be closely monitored for central nervous system damage.SLE patients without cutaneous vasculitis are more liabletokidneyinjury,sotheyalsoneedtobecloselymonitored.

Lupus erythematosus,systemic;Systemic vasculitis;Livedo reticularis;Central nervous system;Autoantibodies

骆肖群，Email：luoxiaoqun913@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.06.012

2016⁃06⁃20）

（本文编辑：颜艳）