益气止鼽汤配合舌下特异性免疫治疗变应性鼻炎的临床研究*

史 军 刘 玉

（1.江苏省中医院，江苏 南京210029；2.江苏省南京市中西医结合医院，江苏 南京210029）

·研究报告·

益气止鼽汤配合舌下特异性免疫治疗变应性鼻炎的临床研究*

史 军1刘 玉2△

（1.江苏省中医院，江苏 南京210029；2.江苏省南京市中西医结合医院，江苏 南京210029）

目的观察益气止鼽汤配合舌下特异性免疫治疗对变应性鼻炎（AR）患者疗效及对Treg/Th17细胞平衡的影响并探讨其机制。方法将患者130例按照随机数字表法分为观察组和对照组各65例，均给予健康教育和饮食指导，在此基础上对照组给予舌下特异性免疫治疗，观察组在对照组基础上配合益气止鼽汤治疗。观察两组中医证候积分、临床疗效、Th17细胞百分比、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-17（IL-17）和转化生长因子-β1（TGF-β1）以及不良反应发生率。结果治疗后两组中医证候积分显著低于治疗前 （P＜0.05），且观察组显著低于对照组 （P＜0.05）；观察组总有效率为92.31%，显著高于对照组的78.46%（P＜0.05）；治疗后两组Th17水平显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05），两组TNF-α水平显著高于治疗前（P＜0.05），且观察组显著高于对照组（P＜0.05）；治疗后两组IL-17水平显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05），两组TGF-β1水平显著高于治疗前（P＜0.05），且观察组显著高于对照组（P＜0.05）；观察组不良反应发生率为6.15%，稍低于对照组的10.77%，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论益气止鼽汤配合舌下特异性免疫治疗可有效调节Treg/Th17细胞平衡，提高临床疗效。

益气止鼽汤 特异性免疫治疗 变应性鼻炎Treg/Th17细胞

变应性鼻炎（AR）属于鼻黏膜非感染性疾病，主要临床表现为嗅觉减退、鼻塞、喷嚏等，其发病率呈上升趋势。有资料显示[1]，AR发病率高达25%，如不能及时有效控制可诱发哮喘、肺气肿、中耳炎等疾病，可严重影响患者生活质量。目前舌下特异性免疫治疗是临床常用方法，能缓解喷嚏、流涕等临床症状，延缓疾病进程，但容易复发[2]。中医学对AR发病机制进行追本溯源，从整体出发进行辨证论治，在改善AR症状、防止复发等方面具有独特优势[3]。基于此，本研究在舌下特异性免疫治疗的基础上配合益气止鼽汤治疗AR患者，以期为此类患者临床治疗方案的选择提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断标准参考《变应性鼻炎诊断和治疗指南》[4]中关于AR的诊断标准。中医诊断标准参考《实用中医耳鼻喉科学》[5]。纳入标准：符合中、西医诊断标准；年龄≥18岁；经医院伦理委员会批准，自愿签署知情同意书；依从性好，配合本次研究。排除标准：对本研究所用药物过敏者；慢性鼻炎、鼻窦炎或鼻中隔明显偏曲者；妊娠及哺乳期妇女；严重肺系疾病；严重心、脑、肝、肾功能不全者；近1周内接受其他药物治疗者；上呼吸道感染、支气管炎等非AR患者；自身有传染性或免疫系统疾病；严重皮肤病变无法行皮肤试验者。

1.2 临床资料 选择2016年2月至2017年1月笔者所在医院收治的AR患者130例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组各65例。其中观察组男性34例，女性31例；年龄18～52岁，平均（35.46±10.23）岁；病程1～5年，平均（3.29±1.01）年；疾病分类为间歇性、持续性分别为52例、13例；轻度、中重度分别为24例、41例。对照组男性36例，女性29例；年龄21～53岁，平均（35.34±10.28）岁；病程1～6年，平均（3.37±1.05）年；疾病分类为间歇性、持续性分别为49例、16例；轻度、中重度分别为23例、42例。两组性别、年龄、病程、疾病分类、分度等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均给予健康教育和饮食指导，包括详细介绍AR发病机制、治疗方法、常见过敏源、预后等，忌食辛辣、油腻、刺激性食物。对照组给予舌下特异性免疫治疗。舌下含服粉尘螨滴剂（规格2mL，批准文号国药准字S20060012，浙江武生物科技股份有限公司），第1周、2周、3周、4～5周、6～14周分别含服粉尘螨滴剂1号、2号、3号、4号、5号，总蛋白质量浓度依次为1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL、333μg/mL、1000μg/mL。每周7 d的剂量，具体为1～3号依次为1、2、3、4、6、8、10滴；4号，3滴/次；5号，2滴/次。 均每日1次，持续治疗14周。观察组在对照组基础上配合益气止鼽汤：黄芪30 g，白术、辛夷花、苍耳子、防风、当归各15 g，蝉蜕、细辛、牡丹皮、薄荷各6，甘草5 g。药物加水500 mL，煎至250mL，早晚饭后温服。每日1剂，持续治疗14周。

1.4 观察项目1）中医证候积分。计算上述主症与次症积分，按照症状正常、轻度、中度、重度依次记为0分、2分、4分、6分，分值越高，则表示患者该项症状越严重。2）临床疗效。3）Treg/Th17细胞百分比。分别于治疗前、治疗后采集患者空腹时外周静脉血5mL，使用流式细胞分析仪检测Treg/Th17细胞百分比，包含Th17、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）。4）Treg/Th17细胞因子表达。分别于治疗前、治疗后抽取患者空腹时肘静脉血5 mL，以3500 r/min的速度离心，分离血清后使用酶联免疫吸附试验法进行检测，包含白细胞介素－17（IL－17）和转化生长因子－β1（TGF－β1），严格按照试剂盒说明书执行操作。5）不良反应。观察治疗期间患者是否出现口腔干燥、头晕、嗜睡、舌下肿胀等不良反应。

1.5 疗效标准 参照《变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准》[6]，结合中医证候积分，其中中医证候积分采用尼莫地平法计算。显效：喷嚏、鼻痒、流涕等临床症状显著改善，中医证候积分减少≥66%。有效：喷嚏、鼻痒、流涕等临床症状有所缓解，中医证候积分减少≥25%且＜66%。无效：喷嚏、鼻痒、流涕等临床症状无缓解甚至加重，中医证候积分减少＜25%。总有效率为显效与有效之和的百分比。

1.6 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料用“率”描述，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 见表1。治疗后两组中医证候积分显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。 下同。

组 别n治疗前 治疗后观察组65 28.62±5.37 11.35±3.20*△对照组65 28.76±5.22 14.59±3.45*

2.2 两组治疗前后Treg/Th17细胞百分比比较 见表2。治疗后两组Th17水平显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05），两组TNF-α水平显著高于治疗前（P＜0.05），且观察组显著高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后Treg/Th17细胞百分比比较（±s）

表2 两组治疗前后Treg/Th17细胞百分比比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组 别 时 间Th17（%）TNF-α（ng/L）观察组 治疗前2.89±0.62 2.64±0.73（n＝65） 治疗后1.24±0.32*△4.63±1.25*△对照组 治疗前2.95±0.64 2.57±0.75（n＝65） 治疗后1.76±0.45*3.51±1.12*

2.3 两组治疗前后IL-17、TGF-β1水平比较 见表3。治疗后两组IL-17水平显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05），两组TGF-β1水平显著高于治疗前（P＜0.05），且观察组显著高于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后IL-17、TGF-β1水平比较（ng/L，±s）

表3 两组治疗前后IL-17、TGF-β1水平比较（ng/L，±s）

组 别 时间IL-17 TGF-β1观察组 治疗前31.97±6.35 22.63±6.18（n＝65） 治疗后11.36±3.11*43.87±7.22*△对照组 治疗前32.57±6.24 22.59±6.23（n＝65） 治疗后19.43±3.28*36.46±7.58*△

2.4 两组临床疗效比较 见表4。观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组临床疗效比较（n）

2.5 不良反应 观察组出现口腔干燥、嗜睡、舌下肿胀分别为1例、2例、1例，不良反应发生率为6.15%；对照组出现口腔干燥、头晕、嗜睡、舌下肿胀分别为2例、1例、1例、3例，不良反应发生率为10.77%。两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

AR发病机制较为复杂，多认为与遗传、环境、变应原、免疫失衡等因素有关[7]。Treg、Th17属于T细胞亚群，前者介导免疫耐受，后者介导炎症反应，二者互相对抗，其免疫平衡有助于稳定机体内环境[8]。大量研究证实[9]，Treg/Th17免疫细胞失衡与AR发展存在密切联系。Treg可有效抑制T细胞增殖，具有免疫抑制作用，通过抑制APC激活，从而加速效应性T细胞凋亡，其分泌的TGF-β1能够激活细胞内信号传导通路，抑制效应性T细胞发挥功能[10]。Th17细胞主要分泌IL-17，具有促进炎性反应的生物学功能，处于高水平时可增强免疫级联反应，进而促使平滑肌细胞活化[11]。有研究表明[12]，在哮喘、AR等免疫性疾病中，IL-17水平明显高于健康人群。TGF-β1在Th17细胞分化和Treg功能发挥中起着关键性作用，是调节和稳定Treg/Th17的重要细胞因子。由此可见，维持Treg/Th17免疫细胞平衡对于稳定内环境，改善AR症状等具有重要意义。

目前舌下特异性免疫治疗在临床中广泛用于治疗AR，将过敏原制成脱敏液，通过反复接触患者，增强患者对过敏原耐受力，同时逐渐提高机体免疫功能[13]。由于口腔黏膜内树突状细胞较为丰富，再加上组织相容性分子，能够呈递变应原，因而口腔黏膜易引起免疫应答。采用舌下特异性免疫治疗，口腔黏膜内树突状细胞可首先捕获抗原，并分泌TGF-β1，通过与抗原APC结合，促使原始T细胞向Treg细胞增殖，进一步分泌TGF-β1，并通过抑制IgE而达到治疗目的。口腔黏膜具有较强免疫耐受性，舌下含服方式，可抑制大分子蛋白直接进入人体，从而减少不良反应。

中医学将AR归于“鼻鼽”范畴，认为多与风寒、燥、湿等有关。《证治要诀》中指出：清涕者，肺冷肺寒所致。《中藏经》中论述：肺实则鼻流清涕。中医认为该病发病机制是脏腑失调、脾气虚弱、肺气不足、气血乏源、肺失宣降、寒湿内蕴、鼻失所养，发为鼻病[14]。该病为本虚标实之证，中医治疗原则是温阳固肾、益气活血、祛风通窍。益气止鼽汤属于经验方剂，方中黄芪性温，具有补气升阳、益气固表之功效；白术味甘，可健脾益气、燥湿利水；当归善活血化瘀、益气补血；牡丹皮善清热凉血、活血化瘀；甘草可调和诸药。上述药物共奏益气温阳、补肝益肾、活血通窍之功效。药理研究表明[15]，黄芪含有多糖、氨基酸等多种化学成分，可调节免疫系统，提高机体防御能力。黄芪多糖可抑制炎症反应，减少炎症细胞浸润，通过对黏膜免疫状态进行调节，从而治疗免疫性疾病。白术可调节T细胞亚群，增强细胞免疫，并具有抗氧化、利尿、抗炎等功效。甘草中所含甘草素可抑制乙酰胆碱等过敏物质释放，影响免疫调节介质，从而发挥抗炎、抗过敏作用。

本研究显示，观察组中医证候积分、总有效率高于对照组，提示益气止鼽汤配合舌下特异性免疫治疗能够有效改善AR患者临床症状，提高治疗效果。本研究进一步对与AR发病机制相关的Treg/Th17细胞进行检测，结果显示：观察组Th17、TNF-α、IL-17、TGF-β1水平改善优于对照组，提示益气止鼽汤配合舌下特异性免疫治疗可有效维持AR患者Treg/Th17细胞平衡。本研究对治疗安全性进行观察，发现观察组和对照组不良反应无明显差异，提示二者联合安全性较好。

综上所述，采用益气止鼽汤配合舌下特异性免疫治疗AR患者，能够有效减轻鼻塞、流涕等临床症状，维持Treg/Th17细胞平衡，提高临床疗效。但本研究尚有不足之处，如样本数量过少，随访时间较短，未对远期疗效进行观察，研究结果存在一定偏差，今后将在重视扩大样本数量、延长随访时间等方面进行深入研究。

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Influence of Yiqi Zhiqiu Decoction Combined with Specific Sublingual Immunotherapy on Efficacy and Treg/Th17 Cell Balance of Patients with Allergic Rhinitis

SHIJun，LIU Yu.Jiangsu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu，Nanjing 210029，China.

Objective：To explore the influence of Yiqi Zhiqiu Decoction combined with specific sublingual immunotherapy on efficacy and Treg/Th17 cell balance of patients with allergic rhinitis（AR）.Methods：130 cases of patients and were divided into the observation group and the control group according to random number table method，65 cases in each group.Two groups were given health education and diet instruction，and on this basis，the control group were given specific sublingual immunotherapy，and the observation group were combined with Yiqi Zhiqiu Decoction on the basis of the control group.TCM symptom scores，clinical effect，Th17 cells percentage，tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-17（IL-17） ，transforming growth factor-β1（TGF-β1），and the incidence of adverse reactions were observed in the two groups.Results：After treatment，TCM symptoms scores were significantly lower than those before treatment in the two groups（P＜0.05），and those in the observation group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05）.The total effective rate of the observation group was 92.31%，significantly higher than that of the control group（78.46%）（P＜0.05）.After treatment，Th17 level was significantly lower than that before treatment in the two groups（P＜0.05），and that in the observation group was significantly lower than that in the control group（P＜0.05）.TNF-α level was significantly higher than that before treatment in the two groups（P＜0.05），and that in the observation group was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.After treatment，IL-17 level was significantly lower than that before treatment in the two groups（P＜0.05），and that in the observation group was significantly lower than that in the control group（P＜0.05）.TGF-β1 level was significantly higher than that before treatment（P＜0.05），and that in the observation group was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.The incidence of adverse reac-tions in the observation group was 6.15%，slightly lower than that of 10.77%in the control group（P＞0.05）.Conclusion：Yiqi Zhiqiu Decoction combined with specific sublingual immunotherapy can effectively adjust the balance of Treg/Th17 cells，and improve clinical efficacy.

Yiqi Zhiqiu Decoction；Specific immunotherapy；Allergic rhinitis；Treg/Th17 cell

R765.31

B

1004-745X（2017）10-1693-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.001

国家自然科学基金面上项目（81674035）；中国博士后科学基金第59批面上资助项目（2016M591892）；江苏省中医药局科技项目（LZ13055）

△通信作者（电子邮箱：nj-liuyu@sina.com）

2017-05-12）