急性孤立性远端深静脉血栓抗凝治疗效果分析

王平娇+王文明++崔广和++陈刚

[摘要]目的 观察利伐沙班和华法林治疗急性孤立性远端深静脉血栓的效果及安全性。方法 选取2015年7月～2016年9月在我院就诊的103例急性孤立性远端深静脉血栓患者，根据治疗方法的不同分为利伐沙班组（48例）和华法林组（55例），分别采用利伐沙班和华法林治疗。所有患者均治疗至少3个月，随访观察两组治疗后效果及安全性。结果 利伐沙班组和华法林组治疗急性孤立性远端深静脉血栓效果相当，但利伐沙班组的栓塞静脉完全再通时间与华法林组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组的出血事件及停药事件发生率低于华法林组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 利伐沙班和华法林治疗急性孤立性远端深静脉血栓效果均较好，利伐沙班是华法林有效和安全的替代，更安全、方便，特别对于门诊患者。

[关键词]华法林；利伐沙班；孤立性远端深静脉血栓；抗凝药；治疗

[中图分类号] R973+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）09（b）-0126-04

Analysis on effect of anticoagulation therapy in patients with acute isolated distal deep vein thrombosis

WANG Ping-jiao1 WANG Wen-ming2 CUI Guang-he3 CHEN Gang2

1.Binzhou Medical University，Shandong Province，Binzhou 256600，China；2.Department of Interventional Vascular Surgery，Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Shandong Province，Binzhou 256600，China；3.Department of Ultrasound，Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Shandong Province，Binzhou 256600，China

[Abstract]Objective To observe the efficacy and safety of Rivaroxaban and Warfarin in the treatment of acute isolated distal deep vein thrombosis.Methods From July 2015 to September 2016，103 cases of acute isolated distal deep vein thrombosis in our hospital were selected and divided into the Rivaroxaban group （48 cases） and Warfarin group （55 cases） according to the different treatment methods，Rivaroxaban and Warfarin were used for the treatment respectively.All patients were treated for at least 3 months.The efficacy and safety of the two groups were observed after treatment.Results The efficacy of Rivaroxaban and Warfarin in the treatment of acute isolated distal deep vein thrombosis was significant，but there was no significant difference in the complete recanalization time of venous embolism between the Rivaroxaban group and the Warfarin group （P>0.05）.The incident rate of bleeding events and drug withdrawal in the Rivaroxaban group was lower than that in the Warfarin group，with significant difference （P<0.05）.Conclusion Rivaroxaban and Warfarin in the treatment of acute isolated distal deep vein thrombosis are effective，Rivaroxaban is an effective and safe alternative to Warfarin in patients with isolated distal deep vein thrombosis，and had more secure and convenient，especially for outpatient.

[Key words]Warfarin；Rivaroxaban；Isolated distal deep vein thrombosis；Anticoagulant；Treatment

遠端深静脉血栓是指局限于膝以下的小腿静脉血栓，包括成对的腓静脉、胫后静脉、胫前静脉和两组肌肉间静脉（比目鱼肌静脉和腓肠肌静脉）。孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT）是指没有向近端静脉延伸的远端深静脉血栓[1]。IDDVT是静脉血栓栓塞症的一种常见类型，占所有下肢深静脉血栓的23%～59%[2]，由于远端深静脉血栓的自然发展过程和潜在的危险因素目前还没有得到充分的研究证实，对于IDDVT是否需要抗凝及抗凝治疗的时间等问题，各个专家的观点不一。现有的抗凝剂主要有维生素K拮抗剂华法林、肝素类制剂，新型口服抗凝药（利伐沙班等）。本研究选择我院103例IDDVT患者分别采用华法林联合低分子肝素治疗与利伐沙班治疗，旨在探讨IDDVT的抗凝治疗问题，研究华法林和利伐沙班治疗急性IDDVT的效果及安全性，现报道如下。endprint

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年7月～2016年9月于我院就诊并确诊的103例急性IDDVT患者，所有患者均经彩色多普勒超声检查证实，相关凝血检查D-二聚体阳性。根据治疗方法的不同将患者分为利伐沙班组（48例）和华法林组（55例）。利伐沙班组中，男25例，女23例；年龄38～85岁，平均（56.42±11.08）岁；单下肢静脉血栓者37例，双下肢患者11例；癌症病史者4例；近期手术者16例，近期外伤者22例；高血压者12例，高血脂者10例，糖尿病者13例，腦梗死者4例，肺气肿者3例。华法林组中，男29例，女26例；年龄39～84岁，平均（57.80±10.07）岁；单下肢静脉血栓者42例，双下肢患者13例；癌症病史者5例；近期手术者23例，近期外伤者19例；高血压者16例，高血脂者14例，糖尿病者11例，脑梗死者5例，肺气肿者5例。所有患者均为急性期，病程均在2周以内，且治疗前没有接受正规的抗凝治疗。排除合并近端深静脉血栓、对利伐沙班或华法林过敏，有抗凝禁忌、孕产妇、严重肝肾疾病及未能按期随访的患者。参与本研究的所有患者均知情同意并经医学伦理委员会批准。两组患者治疗前的基本情况及伴发疾病等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2研究方法

华法林组初始治疗时采用华法林（芬兰奥立安集团，批号：1683807）与低分子肝素（葛兰素史克有限公司，批号：13085136）合用，每天3 mg，至国际化标准比值（INR）稳定在2.0～3.0时，停用低分子肝素，继续华法林治疗，3 d监测1次INR，共3次，维持INR在2.0～3.0后每周监测1次INR，稳定后每2周监测1次INR。利伐沙班组口服利伐沙班片（拜耳医药保健公司，批号BXHGL51）15 mg，2次/d，21 d后改为口服利伐沙班20 mg，1次/d，不监测凝血功能。观察随访两组患者治疗14、30、60、90 d后的效果及安全性。

1.3观察指标

采用彩色多普勒超声观察两组患者栓塞静脉完全再通及部分再通的例数，记录完全再通的时间、随访治疗期间血栓复发及肺栓塞发生例数，观察两组患者的出血事件及停药事件。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗效果的比较

利伐沙班组共有38例栓塞静脉完全再通及部分再通，再通率为79.2%；华法林组共有39例栓塞静脉完全再通及部分再通，再通率为70.9%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组的栓塞静脉完全再通时间、血栓复发及肺栓塞事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组治疗安全性的比较

两组均未发生重大出血事件，出血程度不重，给予停药或调药处理。利伐沙班组的出血事件及停药事件发生率低于华法林组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3讨论

IDDVT是肺栓塞的1个栓子来源，有文献报道未治疗的IDDVT患者肺栓塞发生率为1%～22%[3]，近端延伸率为0%～31%[4]。由于对IDDVT的自然历史过程认识还不足够，这些并发症的真正发生率尚不清楚，治疗的必要性和最佳治疗方法一直存在诸多争议。本研究探讨了利伐沙班和华法林治疗急性IDDVT的效果及安全性，结果显示利伐沙班和华法林治疗IDDVT效果相当，血栓再通率均>70%，利伐沙班的血栓再通时间较短，从数值上看利伐沙班更具有优势，但差异无统计学意义。新型抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症已行三期临床试验，但不幸的是IDDVT被排除在外。EINSTEIN DVT三期临床试验[5]和最近的一项大型研究XALIA[6]指出，利伐沙班与标准治疗组治疗静脉血栓栓塞症的效果相当，未增加出血的风险。有文献报道，利伐沙班能显著降低颅内出血和致命出血的发生率，胃肠道出血的风险未增加或降低[7]。本研究结果与以往抗凝治疗静脉血栓栓塞症的研究结果一致，利伐沙班组的出血率及停药事件发生率较低（P<0.05），其原因可能是利伐沙班的生物利用度高，与食物、药物等相互作用较小，无需接受实验室监测，患者依从性较好。有文献报道，年龄和抗凝治疗时间影响利伐沙班和华法林服药依从性，随着年龄的增长和治疗时间的延长，华法林患者的服药依从性逐渐降低[8]。

IDDVT的发生与瞬间危险因素相关，例如手术，外伤等[9]。年龄和住院是IDDVT向近端延伸的高度危险因素[10]，年龄>50岁，无明显诱因，多条肌间静脉血栓者的血栓复发危险因素会增加[11]，活动性癌症是血栓向外延伸的最强诱发因素[12]。未治疗的IDDVT，有13.1%的无症状性肺栓塞发生[13]。长期随访有症状的IDDVT患者发现，37%的患者有静脉血栓后综合征，但危险因素低于近端深静脉血栓[11]。最近的一项Meta分析指出，抗凝治疗可降低肺栓塞和血栓复发率，超过6周的抗凝治疗优于低于6周[3]，肺栓塞风险可降低大约50%，但同样会增加出血风险[14]。Sartori等[15]的研究指出，给予IDDVT患者6周的抗凝可达到约50%的再通率，高于股静脉和髂静脉，再通率与患者活动减少相关，但癌症患者6周的抗凝似乎是不够的[16]。Tice和Riete的研究指出IDDVT可以用更低剂量的药物抗凝[17]，而新版指南建议给予同近端深静脉血栓相同的抗凝剂量。

2012年的美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）抗栓指南的二级研究指出，无严重症状和延伸危险因素的急性IDDVT，建议最初2周给予抗凝治疗，并连续性超声监测[18]，但2012年最后出版的指南未提及IDDVT的治疗[19]。国际共识声明强调有症状和危险因素的IDDVT，口服抗凝药物3个月似乎是足够的[20]。2016年的指南指出，有严重症状和向近端延伸危险因素者给予至少3个月的抗凝，低风险因素和并发症少的患者不予抗凝，超声监测1～2周[21]。上述建议表明临床治疗IDDVT的策略有广泛的变异性。新版指南建议给予严重症状患者抗凝治疗，但症状和疼痛是患者所提供，不同的人对严重的感知程度可能会有不同。关于向近端延伸的危险因素也不能完全确定，向近端延伸的危险因素包括D-二聚体升高、血栓长度>5 cm、直径>7 mm、不可逆的诱发因素、活动性癌症、血栓史、住院[21]，但是不能排除其他危险因素的存在，例如吸烟、肥胖等，因此需要结合具体患者具体分析。低风险患者建议超声随访，但在临床实践中有些困难，首先患者期望得到治疗改善症状和避免并发症，其次频繁的医学检查和长时间的随访，患者的依从性较低。endprint

綜上所述，抗凝治疗IDDVT可能是必要的，直接口服抗凝药物是一个好的选择，利伐沙班和华法林抗凝治疗IDDVT均安全有效，利伐沙班是华法林有效和安全的替代，其药物相互作用少，能够最大限度地减少实验室监测和频繁调整药物剂量，更安全、方便，特别是对于门诊患者。关于抗凝治疗IDDVT目前还缺乏很多方面的资料，特别是最优的治疗方案，还需要各方面专家结合临床实际共同努力制订一个更好的治疗方案。

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（收稿日期：2017-06-14 本文編辑：祁海文）endprint